支架植入仍是治療心血管疾病的重要手段之一，為恢復(fù)閉塞血管血流提供了微創(chuàng)、高效的解決方案。然而，現(xiàn)有支架在抑制新生內(nèi)膜增生與促進(jìn)再內(nèi)皮化之間難以兼顧，長期療效仍面臨挑戰(zhàn)。一方面，藥物洗脫支架（DES）通常通過釋放抗增殖藥物（如雷帕霉素、紫杉醇）有效抑制平滑肌細(xì)胞的過度增殖，從而降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)；但另一方面，這些藥物也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與增殖，延緩再內(nèi)皮化過程，進(jìn)而增加晚期血栓和支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。
為突破現(xiàn)有支架在雙重調(diào)控中的局限，四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心王云兵/傅代華團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種具備H?S原位釋放功能的聚合物刷涂層支架。該策略旨在促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)的同時(shí)，有效抑制不良增生，打破傳統(tǒng)支架“顧此失彼”的生物調(diào)控難題。該功能涂層可在體內(nèi)原位釋放生物活性氣體分子H?S，抑制纖維蛋白原結(jié)合和血小板活化，增強(qiáng)抗血栓性能；同時(shí)緩解氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2表型極化，有效改善局部炎癥微環(huán)境。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，原位釋放H?S支架顯著加速了內(nèi)皮化進(jìn)程，抑制了平滑肌細(xì)胞的過度增殖，從而有效降低再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）進(jìn)一步揭示，H?S可調(diào)控多條與血管修復(fù)密切相關(guān)的信號(hào)通路，協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)。
該研究成果以“In Situ H?S?Releasing Stents Optimize Vascular Healing”為題發(fā)表在《ACS Nano》上。四川大學(xué)王云兵教授和傅代華副研究員為論文共同通訊作者，張佳怡博士生為第一作者。研究工作獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC2409100）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單元（2021-I2M-5-013）等項(xiàng)目支持。
該研究通過二苯甲酮介導(dǎo)的兩步光引發(fā)聚合，在聚乳酸（PLLA）支架表面構(gòu)建了由硫醇觸發(fā)型H?S供體（ABTA）、聚乙二醇（PEG）和RGD多肽組成的聚合物分子刷涂層。涂層的理化性質(zhì)經(jīng)XPS、ATR-FTIR、熒光標(biāo)記、AFM、SEM和EDS等手段進(jìn)行了系統(tǒng)表征。亞甲基藍(lán)（MB）法證實(shí)該涂層可在谷胱甘肽（GSH）作用下釋放H?S。支架涂層釋放的H?S展現(xiàn)出多重生物調(diào)控功能。具體而言，H?S可提升血小板中cGMP水平并下調(diào)P選擇素表達(dá)，從而抑制血小板黏附與活化，減少纖維蛋白原的結(jié)合，顯著增強(qiáng)涂層的抗血栓性能。同時(shí)，H?S可清除活性氧（ROS），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向具有組織修復(fù)功能的M2表型極化，促進(jìn)抗炎微環(huán)境的形成。在平滑肌細(xì)胞中，H?S誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變?yōu)槭湛s表型，抑制異常增殖與遷移，有助于維持血管的彈性與收縮功能；在內(nèi)皮細(xì)胞中，H?S上調(diào)促進(jìn)黏附、增殖與遷移的關(guān)鍵基因（如ITGA2、DUSP10和MICALL2），同時(shí)下調(diào)與不良重塑相關(guān)的基因（如MYL9和FSTL3），加速內(nèi)皮化并形成穩(wěn)定的內(nèi)皮覆蓋。該涂層通過對(duì)多種血管相關(guān)細(xì)胞行為的選擇性調(diào)節(jié)，協(xié)同促進(jìn)血管穩(wěn)態(tài)與功能修復(fù)，有效抑制再狹窄的發(fā)生，顯著提升支架的長期療效。
圖1. 原位釋放H?S的聚合物刷涂層賦予血管支架抗凝、抗炎、促進(jìn)內(nèi)皮化及抑制新生內(nèi)膜增生的功能，從而提升其血管修復(fù)性能
圖2. 涂層的構(gòu)建示意及其化學(xué)結(jié)構(gòu)、形貌特征和H?S釋放性能表征
圖3. 涂層的血液相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
圖4. H?S釋放涂層對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（SMCs）行為的調(diào)控作用，（A）ECs，（D）SMCs，（G）綠色：ECs，紅色：SMCs
圖5. H?S釋放涂層對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（SMCs）遷移行為的影響及SMCs中相關(guān)蛋白表達(dá)的分析
圖6. 涂層的體外炎癥細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證其在細(xì)胞水平的抗炎性能與氧化應(yīng)激調(diào)控能力
圖7. 大鼠皮下植入實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證H?S釋放涂層在體內(nèi)的局部炎癥調(diào)控性能
圖8. 新西蘭大白兔模型的腹主動(dòng)脈支架植入實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證H?S釋放涂層支架的體內(nèi)血管修復(fù)效果
圖9. H?S釋放涂層調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)基因的表達(dá)，包括促黏附、增殖與遷移的上調(diào)基因，以及負(fù)向重塑相關(guān)基因的下調(diào)
文章鏈接：
Zhang, J.; Li, Y.; Xiang, Z.; Pu, H.; Ji, C.; Ren, X.; Fu, D.; Wang, Y., In Situ H2S-Releasing Stents Optimize Vascular Healing. ACS Nano 2025.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c16345
王云兵教授團(tuán)隊(duì)主要從事用于心腦血管疾病、糖尿病等治療的新型生物醫(yī)用材料和微創(chuàng)植/介入醫(yī)療器械的基礎(chǔ)研究與產(chǎn)品應(yīng)用開發(fā)。開發(fā)了一系列國內(nèi)、國際首創(chuàng)的醫(yī)療器械產(chǎn)品并實(shí)現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，已申報(bào)國內(nèi)、國際專利500多項(xiàng)，國際期刊發(fā)表論文200多篇。獲教育部技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)（2020）、四川省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（2022）和中國僑界貢獻(xiàn)一等獎(jiǎng)（2020）等獎(jiǎng)項(xiàng)。
團(tuán)隊(duì)主頁：https://www.x-mol.com/groups/wang_yunbing
