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  創傷性腦損傷（TBI）可導致危及生命的永久性殘疾。由于神經元再生能力有限，目前尚缺乏有效的治療方法。神經干細胞（NSCs）可分化為功能完整的神經元重塑神經環路，因此被視為修復腦損傷的潛在工具。然而，其分化效率低、速度慢制約了治療效果。近些年的研究表明，電刺激不僅能夠調控神經活動，還可促進NSCs向功能神經元分化，修復神經網絡。然而，傳統電刺激需通過植入電極導線實現，會造成二次損傷、免疫排斥和感染，嚴重阻礙其臨床應用。如何實現安全無創的高效電刺激，成為NSCs療法臨床轉化的核心挑戰。壓電納米材料在超聲刺激下發生形變可產生表面壓電電勢，這種特性為細胞和組織的無線原位刺激提供了新型技術途徑。此外，由于超聲波具有優異組織穿透能力，該技術特別適用于深部組織的無創細胞命運調控。然而，研究團隊在實驗中發現，鈦酸鋇（BTO）壓電納米顆粒極易被神經干細胞內吞并富集在溶酶體中，所以其在超聲激活下產生的壓電電勢無法精準刺激到細胞膜表面的電壓門控受體。此外，在溶酶體酸性環境中，產生壓電電勢不僅無法應用于細胞膜，反而產生了大量活性氧類物質（ROS），引發細胞毒性并導致神經干細胞死亡。為壓電納米顆粒介導的無線電刺激在基于干細胞的神經修復療法中的應用蒙上了一層陰霾。

  針對上述問題，山東大學晶體材料全國重點實驗室仇吉川教授、劉宏教授和桑元華教授聯合齊魯醫院神經外科李剛教授、基礎醫學院易凡教授，基于材料-細胞相互作用規律，開發了一種可以長期錨定于神經干細胞膜上的鈦酸鋇-還原氧化石墨烯（BTO/rGO）復合壓電納米貼片，在超聲刺激下可持續產生壓電電位。本研究中，產生壓電電位的核心為四方相的BTO納米顆粒，而還原氧化石墨烯（rGO）納米片可以錨定在NSC細胞膜表面，隨細胞一起動態遷移，在超聲驅動下，壓電納米貼片產生的壓電刺激直接作用于細胞膜電壓門控鈣離子通道（VGCC），激活鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMK II）/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）信號通路，顯著提高了神經干細胞向神經元分化的效率和成熟速度，促進形成了具有生物功能的神經元網絡。同時該壓電納米貼片可以避免被細胞內吞，避免了溶酶體內ROS的產生及其引起的細胞死亡。實現了高效安全的無線電刺激。

  錨定有壓電納米貼片的NSCs可以直接微創移植到大鼠創傷性腦損傷區域。經過每兩天一次的超聲治療，植入的NSCs可以分化為功能神經元，顯著提高了損傷處神經元的數量和密度。28天后可有效促進損傷腦組織修復，促進創傷性腦損傷大鼠的運動協調性與認知功能恢復。該壓電納米貼片及相關治療創新技術在治療神經損傷和神經退行性疾病等方面具有重要應用前景。

  相關成果以“Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury”為題，于2025年5月6日發表于Nature Materials。晶體材料全國重點實驗室與齊魯醫院聯合培養博士生王文晗，晶體材料全國重點實驗室博士生李克熠為本文共同第一作者。該成果同時受邀被Nature Materials以“Extracellular piezoelectric nanostickers promote neuronal differentiation”為題撰寫Research Briefing進行亮點報道。

圖1. BTO納米顆粒無法促進NSCs的神經分化

  圖1展示了BTO納米顆粒的形貌（圖1a-d）、物相分析及壓電特性（圖1e-g）。在超聲（US）處理下，神經元相關標志物（Tuj1和MAP2）在基因和蛋白水平上與空白對照組相比無顯著性差異（圖1h-k）。生物相容性證明BTO+US處理造成了NSCs的死亡，抑制了其增殖活力（圖1l-n）。進一步研究表明，BTO+US處理后NSCs中產生的大量ROS是引起細胞毒性的主要原因（圖1o）。材料與溶酶體共定位染色進一步佐證了這一觀點（圖1q）。

圖2. BTO/rGO壓電納米貼片表征及生物相容性檢測

  為解決這一問題，研究團隊通過化學鍵合將BTO納米顆粒負載于還原氧化石墨烯（rGO）納米片表面，成功制備出具有優異壓電性能的BTO/rGO復合納米貼片。圖2展示了壓電納米貼片的形貌及壓電特性（圖2a-f）。材料-細胞相對位置熒光染色及EDS模式下的掃描圖像證實了該壓電納米貼片可錨定于NSCs細胞膜表面（圖2g-h）。ROS染色證實，與空白對照組相比，在BTO/rGO+US處理下，NSCs內未產生活性氧。成功避免了ROS對細胞的毒害作用（圖2i-j）。生物相容性檢測證實了BTO/rGO+US處理未造成細胞的過度死亡（圖2k-l）。NSCs的增殖活性也未受影響（圖2m-o）。

圖3. 超聲響應BTO/rGO壓電納米貼片壓電刺激促進NSCs的神經分化

  圖3展示了經過BTO/rGO+US處理后的NSCs在基因和蛋白水平上顯著提高了Tuj1和MAP2的表達（圖3b-f）。通過添加對照試驗組，證明了NSCs神經分化的誘因是壓電納米顆粒（四方相鈦酸鋇：Tetragonal BTO）而非rGO納米片等非壓電相關因素（圖3g-k）。免疫熒光染色結果證明BTO/rGO+US處理顯著提高了NSCs向神經元的分化比例（圖3l-m）。

圖4. 壓電刺激加速NSCs向神經元的分化進程

  圖4a-b顯示了BTO/rGO+US處理10天后，分化的神經元的軸突延伸長度及突起數量顯著提高。鈣火花現象（圖4c-d），證明該神經元具有響應神經遞質的功能。進一步的研究表明，BTO/rGO+US處理10天組的神經元軸突長度及突起數量高于自發分化15天的神經元（圖4e-f），且10天處理組的Tuj1及MAP2蛋白水平顯著高于15天自然分化組（g-i），證明壓電刺激可使NSCs分化為成熟神經元的進程提前5天。突觸相關蛋白免疫熒光染色證明BTO/rGO+US處理后分化的神經元具有形成突觸連接的能力（圖4j-o），這對于神經網絡的重構至關重要。

圖5. 壓電刺激促進NSCs神經分化信號轉導機制

  圖5顯示了BTO/rGO+US處理后NSCs內鈣離子含量顯著升高，證明NSCs向神經元的分化進程與胞內鈣離子含量具有密切關聯（圖5a-b）。在設置鈣離子胞內拮抗劑及幾種相關鈣離子通道抑制劑對照組后，我們證明了BTO/rGO+US壓電刺激通過直接作用于VGCC,啟動胞內CaMK II/CREB信號通路，最終啟動靶基因腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，促進神經干細胞向神經元的分化（圖5c-r）。

圖6. NSCs移植聯合超聲響應BTO/rGO壓電納米貼片壓電刺激治療TBI

  示意圖展示了進行TBI建模到NSCs移植聯合超聲治療的全過程（圖6a）。大鼠接受每兩天一次的超聲治療，28天后治療組大鼠運動功能及身體協調能力明顯恢復（圖6b-c）。組織化學染色顯示治療組大鼠缺損的腦組織被新生組織填充（圖6e-f）。對組織切片進行免疫熒光染色，治療組大鼠的腦缺損部位顯示出密度更高的神經元（圖6g-l）。充分證明了壓電納米貼片在超聲作用下產生的壓電刺激有效促進了移植的NSCs向功能神經元的分化，促進了受損組織的神經功能整合。改善了TBI大鼠的神經功能。該壓電納米貼片及相關治療創新技術在治療神經損傷和神經退行性疾病等方面具有重要應用前景。

  該項研究基于材料-細胞相互作用設計了一種鈦酸鋇-還原氧化石墨烯復合壓電納米貼片。該貼片能夠錨定在干細胞膜上，并將壓電信號精準作用于膜上的電壓門控鈣離子通道，而不誘導活性氧類物質的產生。超聲響應的壓電納米貼片可促進移植的神經干細胞向神經元分化，提高創傷性腦損傷的治療效果。本研究揭示了不同亞細胞定位的壓電刺激會對細胞行為和功能產生不同影響，為研究材料-細胞相互作用開辟了新的途徑。

  文獻信息

  Wang, W., Li, K., Ma, W. et al. Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury. Nat. Mater. (2025).

  https://doi.org/10.1038/s41563-025-02214-w

  下載：Ultrasound-activated piezoelectric nanostickers for neural stem cell therapy of traumatic brain injury