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  納米酶已彰顯出模擬天然酶和酶復合物的多重潛能，在惡性腫瘤、感染、炎癥性疾病等多種急慢性疾病的診療領域展示出應用前景。與天然蛋白酶相比，納米酶具有穩定性高、成本低和催化性能多樣化等特征與優勢。其中，單原子納米酶具有明確的金屬-配體配位活性中心、可調控的電學和幾何結構特性，在模擬天然金屬蛋白酶中金屬-氨基酸配位結構方面具有獨具優勢。然而，要模擬天然蛋白酶中金屬-氨基酸活性位點的結構和活性，特別是在模擬一些結構復雜的異核金屬酶時，仍面臨重大挑戰。

  近日，中國科學院北京納米能源與系統研究所李琳琳團隊構建了一種具有動態活性位點的Ga/Zn雙原子納米酶（Ga/Zn-NC），通過Zn-Ga協同作用提升催化活性，引發細胞氧化損傷，并且催化后釋放的Ga³⁺發揮“偽鐵”功能，進一步增強細胞鐵死亡，實現了對多種腫瘤細胞的高效殺傷。

  相關工作以“Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy”為題發表在近期J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是中國科學院北京納米能源與系統研究所的博士生鐘頌婧，通訊作者為李琳琳研究員，共同作者還有清華大學的王定勝教授。

  Ga/Zn雙原子納米酶兼具類過氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）的特性，可實現協同催化。實驗和理論模擬研究證實，Ga-Zn金屬鍵的形成有利于加速電子轉移，降低反應能壘，進而提高了催化性能。在腫瘤微環境中，Ga/Zn-NC 的催化作用誘發細胞氧化損傷，使乳腺癌細胞對鐵死亡更加敏感。同時，具有“偽鐵”活性的Ga/Zn-NC釋放的鎵離子破壞腫瘤細胞的鐵代謝，與酶的催化活性協同，級聯放大細胞的鐵死亡和凋亡通路，取得了顯著的抗腫瘤效果。

圖 Ga/Zn雙原子納米酶和腫瘤細胞殺傷機制示意圖。

研究亮點

1.雙金屬協同，催化效率倍增：在Ga/Zn-NC雙單原子納米酶中，Ga與Zn構架出獨特的N₃-Ga-Zn-N₃結構。其中，Ga-Zn金屬鍵能夠顯著加速電子轉移和降低反應能壘，使過氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性遠超Ga-NC和Zn-NC單原子納米酶。在腫瘤微環境中，可破壞抗氧化屏障，高效產生活性氧物質，誘導癌細胞發生氧化損傷。

2.“偽鐵”效應，擾亂腫瘤鐵代謝：鎵離子（Ga3?）在性質上與鐵離子高度相似，能夠競爭性地結合鐵代謝蛋白，擾亂癌細胞的鐵代謝平衡。Ga/Zn-NC在發揮催化功能后，會在腫瘤細胞內釋放Ga離子，發揮“偽鐵”性能，破壞鐵穩態。這種作用與催化產生的活性氧協同，共同促進癌細胞的鐵死亡和凋亡。

3.多重通路，療效顯著提升：Ga/Zn-NC治療組具備催化產生活性氧 + 消耗抗氧化劑谷胱甘肽 + “偽鐵”效應等多種作用，協同激活鐵死亡和細胞凋亡，形成“自放大”殺傷效應，在細胞水平和動物水平都顯著增強了腫瘤殺傷效率。

圖1. Ga/Zn-NC 和結構表征。

圖2. Ga/Zn-NC的類POD和GSHOx 催化活性。

圖3. DFT 計算Ga/Zn-NC催化途徑。

圖4. Ga/Zn-NC通過鐵死亡和細胞凋亡誘導癌細胞死亡。

圖5. Ga/Zn-NC處理后 4T1 乳腺癌細胞的 RNA 反轉錄組學分析和癌細胞殺傷機制示意圖

圖6. Ga/Zn-NC治療的小鼠4T1 乳腺癌。

  總之，該工作為設計異核金屬納米酶開辟了全新途徑，預期將推動人工納米酶的研發進程，并為基于協同催化和代謝調控的腫瘤策略提供解決方案。

  論文信息：

  https://doi.org/10.1021/jacs.5c03804

  Songjing Zhong, Zeyu Zhang, Zhuo Wang, Qinyu Zhao, Wenting Chen, Genglin Chen, Zhuoheng Jiang, Qian Cai, Likun Gong, Yuecheng Lai, Dingsheng Wang, Linlin Li*.

  Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03804.

  李琳琳課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin