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    結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物歷來(lái)是抗腫瘤藥物的重要來(lái)源。FR901464是假單孢菌產(chǎn)生的、結(jié)構(gòu)獨(dú)特且具有全新作用機(jī)制（作用于mRNA剪接體系的SF3b 復(fù)合物）的高活性抗腫瘤天然產(chǎn)物（對(duì)多種人癌細(xì)胞體外的IC₅₀為0.6-3.4 nM），近年來(lái)引起了有機(jī)合成、藥物化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等多方面的關(guān)注。

    上海有機(jī)所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的科研人員經(jīng)過(guò)三年多的努力，采用PCR克隆特異的羥基-甲基戊二酰輔酶A合成酶(HCS)基因的方法從假單孢菌sp. No. 2663中克隆了完整的FR901464生物合成基因簇。該基因簇包含20個(gè)基因，編碼5個(gè)“AT-less”聚酮合成酶(PKS)，1個(gè)雜合的聚酮/非核糖體聚肽合成酶(PKS/NRPS)，1個(gè)非核糖體聚肽合成酶(NRPS)，3個(gè)獨(dú)立的酰基轉(zhuǎn)移酶(AT)，4個(gè)聚酮骨架β-烷基化相關(guān)蛋白，4個(gè)后修飾酶，2個(gè)調(diào)控蛋白。通過(guò)體內(nèi)基因敲除和體外生化實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，初步闡明了FR901464獨(dú)特的生物合成途徑：采用高度雜合的“AT-less”P(pán)KS-NRPS-HCS三元體系，以甘油作為PKS的起始單元、Baeyer-Villiger氧化解離聚酮鏈。該研究揭示了自然界聚酮天然產(chǎn)物生物合成中復(fù)雜多樣的生物合成機(jī)理，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的酶催化反應(yīng)、并通過(guò)對(duì)其生物合成基因的調(diào)控產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類(lèi)似物創(chuàng)造了條件。

    該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助，部分研究結(jié)果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2452-2462。