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  基因治療在攻克威脅人類健康的重大疾病，如癌癥、帕金森癥等方面已經展現出廣闊的應用前景。但構成基因的核酸分子在遞送過程中非常容易被對應酶降解，缺乏高效的基因載體材料已成為基因治療的最大障礙。最近，南開大學化學學院郭天瑛教授課題組提出了一種將廉價小分子聚乙烯亞胺成功轉化為高效、安全核酸載體的新方法，該方法對其它聚陽離子的修飾同樣適用，為其它研究者的工作提供了很好的借鑒意義。相關成果發表于業界龍頭期刊《美國化學會志》(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5102-5109)。郭天瑛為該文章通訊作者，博士研究生劉帥為第一作者。

  基因是具有遺傳效應的DNA片段，基因治療是通過糾正患病細胞基因缺陷或者調控細胞內特定蛋白因子的表達而發揮作用。但是人體內含有DNA酶，單獨的DNA很容易被相應的酶降解，因此需要基因載體將需要治療的基因包裹起來，防止酶的降解；被包裹的基因到達細胞質之后，這一基因載體需要將核酸分子釋放出來，讓其表達。

  高分子量聚陽離子是目前應用最為廣泛的基因載體之一，但其高細胞毒性限制了臨床應用，且其本身帶有大量正電荷，在人體血清中容易吸附帶負電的血清蛋白發生聚集，從而被排出體外。醫學臨床應用呼喚開發基于低毒小分子聚陽離子的基因載體材料，但一直以來這項研究進展緩慢。小分子聚乙烯亞胺，由于其細胞毒性低，非常廉價易得，在核酸載體應用方面受到越來越多的關注，但其在干細胞和原代細胞方面，展現出極低的轉染效率，不能達到基因治療的效果。因此，亟待開發一種新型聚陽離子基因載體材料，應用在這些功能細胞中。

  通過研究，郭天瑛課題組發現，小分子聚陽離子的轉染效率明顯低于其對應的高分子量聚陽離子，這很大程度上是因為它們對DNA的作用力不夠強，壓縮DNA不夠緊密。郭天瑛課題組嘗試在小分子聚乙烯亞胺上修飾一種生物體內可還原的鋅配位二甲基吡啶胺(Zn-DPA)衍生物，得到高效安全的聚合物Zn-PD。

  “人體DNA中含有大量磷酸酯組分，與Zn-DPA衍生物具有非常強的相互作用，用Zn-DPA衍生物修飾小分子聚乙烯亞胺，得到的Zn-PD作為基因載體可以有效增強DNA壓縮能力；另一方面，細胞膜包含大量的磷脂雙分子層，與Zn-DPA衍生物之間的強相互作用可以促進復合物的細胞內吞，這大大提升了Zn-PD轉染率。”郭天瑛介紹，實驗發現，Zn-PD不僅在常規細胞系，還在干細胞和原代細胞中展現出高于商業化轉染試劑Xfect和PEI25k 1-2個數量級的轉染效率。該方法成功將廉價的小分子聚乙烯亞胺轉化為低毒高效的核酸載體材料，并且對其它類別的聚陽離子載體材料修飾具有重要的借鑒意義。

  上述研究得到了國家自然科學基金委、教育部和南開大學博士生創新計劃的資助。

  論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b13337