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  糖尿病患者需要長(zhǎng)期的胰島素治療，臨床上普遍采用胰島素皮下注射，一日三次或更多，需要患者自行監(jiān)測(cè)自身血糖水平，血糖很難保持平穩(wěn)，易出現(xiàn)“峰-谷”現(xiàn)象，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較高�，F(xiàn)已開發(fā)的新型胰島素制劑多為口服，肺部吸入或鼻腔給藥的非長(zhǎng)效非智能制劑，或胰島素儲(chǔ)庫(kù)皮下埋植劑等長(zhǎng)效非智能制劑；短效的胰島素智能釋放制劑也有研究報(bào)道。因此開發(fā)能同時(shí)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效和智能釋放的胰島素遞藥系統(tǒng)，是亟待解決的世界性難題。

  近日，四川大學(xué)在構(gòu)建胰島素長(zhǎng)效智能遞送系統(tǒng)研究領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，研究成果“Erythrocyte-membrane-camouflaged nanoplatform for intravenous glucose-responsive insulin delivery”作為封面文章發(fā)表于Advanced Functional Materials雜志（DOI: 10.1002/adfm.201802250，IF=13.325），并被Advanced Science News作為研究亮點(diǎn)報(bào)道。文章的通訊作者是四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院引進(jìn)人才張凌副研究員和華西藥學(xué)院專職博士后林箐博士，第一作者是博士研究生傅玉。

圖1、該納米遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建示意圖及形態(tài)表征

（a）“核-殼”結(jié)構(gòu)納米遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建過程：載有胰島素、葡萄糖氧化酶(GOx)，過氧化氫酶(CAT)的縮醛化葡聚糖納米粒作為納米遞藥系統(tǒng)的“內(nèi)核”，并采用具有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）的紅細(xì)胞膜進(jìn)行表面修飾形成“外殼”。(b) (c)顯微鏡下紅細(xì)胞和紅細(xì)胞膜的形態(tài)特征。(d) (e)納米粒子的粒徑分布圖和透射電鏡圖：(i) 縮醛化葡聚糖納米粒, (ii) 經(jīng)處理制備的紅細(xì)胞膜and (iii) 紅細(xì)胞膜包裹的縮醛化葡聚糖納米粒.

圖2、靜脈注射給藥后該納米遞藥系統(tǒng)在體內(nèi)作用過程的示意圖

  針對(duì)這些問題，四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院從英國(guó)曼切斯特大學(xué)引進(jìn)的張凌副研究員與華西藥學(xué)院專職博士后林箐博士進(jìn)行了合作研究，首次發(fā)表文章報(bào)道了由酶促反應(yīng)介導(dǎo)胰島素智能釋放的靜脈注射長(zhǎng)效遞藥系統(tǒng)。該項(xiàng)研究首先對(duì)生物相容性良好的天然高分子葡聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了pH敏感的縮醛化葡聚糖，并以此為載體，搭載胰島素及介導(dǎo)葡萄糖智能響應(yīng)的相關(guān)酶系，構(gòu)建具有葡萄糖響應(yīng)性能的高載量胰島素納米內(nèi)核（NPs）；然后采用具有天然血液長(zhǎng)循環(huán)特性和優(yōu)良生物相容性的活性紅細(xì)胞膜包裹NPs，進(jìn)行表面修飾賦予該納米遞藥系統(tǒng)體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)的性能，從而構(gòu)建了胰島素長(zhǎng)效智能釋放給藥系統(tǒng)（圖1）。靜脈注射給藥后，當(dāng)血糖正常時(shí)該納米系統(tǒng)由于紅細(xì)胞膜的掩護(hù)能在血液循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在，當(dāng)血糖升高時(shí)，紅細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到納米遞藥系統(tǒng)內(nèi)部，該納米粒內(nèi)部的葡萄糖氧化酶系（葡萄糖氧化酶(GOx)，過氧化氫酶(CAT)）催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，降低了血液中由紅細(xì)胞膜構(gòu)成穩(wěn)定封閉的微環(huán)境的pH，從而引發(fā)載藥基質(zhì)縮醛化葡聚糖的酸降解反應(yīng)，及時(shí)釋放胰島素，到達(dá)調(diào)節(jié)血糖的目的（圖2）。本課題的開展將為長(zhǎng)效智能釋放胰島素新劑型的研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)和應(yīng)用價(jià)值。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.201802250