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  糖尿病影響著全球超5億人的生命健康。其中，超過20%的糖尿病患者需要外源性胰島素治療。然而，現(xiàn)有的胰島素制劑通常經皮下注射給藥，吸收后進入外周血液循環(huán)。胰島素的治療指數(shù)窄，導致胰島素給藥后患者低血糖頻發(fā)，嚴重時會危及生命。而健康胰腺中的β細胞能感應血糖水平，精準智能調控胰島素分泌。其分泌的胰島素先經肝門靜脈進入肝臟，發(fā)揮核心降糖作用，隨后分布至外周，使得人體能夠高效安全地控制血糖水平。因此，模擬人體胰島素分泌機制，改變胰島素給藥方式，優(yōu)化其外周起效的特點，對于胰島素治療具有重要意義。

圖1：糖響應性胰島素膠束制劑的形成及糖響應釋放胰島素示意圖

  該研究中，團隊合成了一種兩親性聚合物（命名為PPF），其親水端為兩性離子型聚甜菜堿，疏水端為4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修飾的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。膠束制劑由PPF與胰島素-鋅離子六聚體自組裝形成。其獨特的蠕蟲狀結構、較小的粒徑以及兩性離子表面，促進胰島素在腸道內高效吸收，并在肝臟形成糖響應的胰島素儲庫。

  在正常血糖條件下，制劑中的胰島素緩慢釋放，有效維持基礎血糖的穩(wěn)定。而在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖會與FPBA結合形成苯硼酸酯鍵，降低聚合物疏水端的正電荷密度及疏水性，刺激胰島素快速釋放。實驗結果表明，在向小鼠灌胃熒光標記的膠束后，可于小鼠腹部及肝臟區(qū)域清晰觀察到熒光分布。該制劑首先將胰島素釋放至肝臟組織，形成從肝臟到外周組織逐漸降低的濃度梯度，因此可顯著減少低血糖事件的發(fā)生。

圖2：a, b，糖尿病小鼠在葡萄糖耐量實驗中的血糖變化和血漿胰島素水平變化情況。c，小鼠血糖鉗夾實驗中，不同給藥組別所需的葡萄糖輸注速率。

圖3：a，糖尿病小鼠在連續(xù)給予口服制劑后的血糖水平變化（藍色箭頭表示食物供給，紅色箭頭表示口服糖響應制劑灌胃，黑色箭頭表示PBS灌胃）。b，糖尿病小豬口服制劑膠囊后的血糖水平變化。c，糖尿病小豬在治療后，低血糖、正常血糖和高血糖狀態(tài)的持續(xù)時間。

  相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-024-01764-5