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  眾所周知，DNA、RNA、蛋白質等生物大分子的精確序列賦予其獨有的分子識別、信息傳遞以及高效催化等功能。大自然如此精巧的設計吸引愈來愈多的大分子科學家們嘗試高效人工合成序列聚合物。序列聚合物被寄予厚望以通過大分子結構的序列調控來實現(xiàn)聚合物性能的精確控制，更是被譽為“前沿聚合物”。然而，目前仍然迫切需要便捷、綠色、高效的化學技術來合成序列聚合物。

  近期，美國波士頓學院的牛嘉團隊通過兩種點擊化學聯(lián)用實現(xiàn)了一系列聚合物或齊聚物的序列控制，先后采用逐步聚合和固相迭代加成的方法分別合成了（1）以序列片段作為重復單元的聚合物和（2）精確序列可控的聚合物。這兩種點擊化學分別為疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應（copper(I) catalyzed azide–alkyne cycloaddition, CuAAC）和六價硫氟交換反應(sulfur-fluoride exchange reaction, SuFEx)，后者于2014年由K. Barry Sharpless課題組提出并實現(xiàn)。

  為了驗證CuAAC和SuFEx聯(lián)用的正交相容性，作者首先合成含有炔基和磺酰氟的模型化合物1以及含有疊氮和二甲基異丁基硅氧烷的模型化合物2，并用其進行三步連續(xù)的SuFEx/CuAAC交替反應，每一步反應的產(chǎn)率接近100%，這些數(shù)據(jù)表明任意一種點擊化學的進行并不會影響另外一種點擊化學所需官能團的完整性。隨后，他們更是便捷地通過“雞尾酒式”地添加CuAAC和SuFEx所需的催化劑實現(xiàn)了二者的一鍋法反應，化合物1、3、11的模型反應達到了接近定量的轉化。另外，一鍋法進一步應用于含有不同官能團的底物，如親水基團、烯基、羥基、熒光基團以及糖類等，均達到了85~99%的高轉化率。以上小分子的模型反應證明CuAAC和SuFEx的正交相容性和高效率，極其適用于序列聚合物的設計合成。

  作者繼續(xù)延用CuAAC/SuFEx一鍋法的反應條件實現(xiàn)了化合物1和2的逐步聚合，當單體濃度為0.1 M時，獲得了數(shù)均分子量Mn = 12.9k、分散度D = 1.39的AB型聚合物P-1-2。基于核磁共振（NMR）的動力學研究發(fā)現(xiàn)，炔基在1分鐘之內完全消耗而磺酰氟基團的轉化率在30分鐘時達到90%并趨于平衡，與凝膠滲透色譜（SEC）的結果吻合。由此可見，SuFEx的反應速率低于CuAAC，成為逐步聚合速率的決定步驟。他們進而通過改變單體濃度優(yōu)化反應條件，發(fā)現(xiàn)當單體濃度為1 M時，P-1-2的分子量達到最高，為Mn = 29.7k。

  為了得到更復雜序列的聚合物，不同官能團（如疏水基團、親水基團、陽離子基團、陰離子基團等）的單元引入到CuAAC/SuFEx逐步聚合的單體中。首先，在優(yōu)化條件下，化合物2和20聚合得到新型AB聚合物P-2-20 （Mn = 23.3k, D = 1.62）。隨后，他們充分利用SuFEx和CuAAC相容性的優(yōu)勢，選擇雙炔基化合物21和雙疊氮基團化合物22分別與化合物2和20進行CuAAC反應得到AC和DB序列單體25和27。他們繼續(xù)延長序列得到了ACE和DBF序列單體26和28，這種合成序列單體的方法可設計性強且產(chǎn)率高（80~99%）。所得的兩對序列單體25/27和26/28同樣可用于CuAAC/SuFEx逐步聚合，并分別得到ACDB型的序列聚合物P-25-27（Mn = 51.5k, D = 2.15）和ACEDBF型的序列聚合物P-26-28（Mn = 29.6k, D = 2.04）。他們進而采用基質輔助激光解吸-飛行時間質譜儀（MALDI-TOF）對所有的序列聚合物進行表征并確認了其分子結構。

  固相迭代加成法廣泛應用于合成序列精確控制的聚合物（如多肽），但所用的化學技術大多需要繁瑣的保護、脫保護步驟。本文中SuFEx和CuAAC的聯(lián)用可以克服這個弊端。作者先修飾功能化樹脂，使其表面包含二甲基異丁基硅氧烷官能團，然后選擇化合物20和29，通過SuFEx/CuAAC交替反應迭代加成到樹脂表面。4步迭代后用95%的三氟乙酸溶液脫除，并采用反相液相色譜（RP-HPLC）純化得到四聚體，繼續(xù)5步迭代后以同樣的方法純化得到九聚體。他們進一步采用液相色譜-質譜聯(lián)用（LCMS）和NMR（氫譜、碳譜、COSY、NOESY和HSQC等）對齊聚物進行表征并確認了其分子結構。

  作者聯(lián)用SuFEx和CuAAC兩種點擊化學，通過逐步聚合和迭代加成的方法成功制備了兩種序列聚合物，一種是以序列片段作為重復單元的聚合物，另一種是精確序列可控的聚合物，為便捷綠色地合成序列聚合物找到了一條新的道路。該研究工作發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.201811051