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  加州大學洛杉磯分校（UCLA）顧臻教授團隊研發了一款名為“i-胰島素”的新型胰島素，注入體內后可與細胞結合，并隨血糖變化智能控釋，在動物模型中，驗證了其可有效防范低血糖風險。該突破性成果目前正在進行臨床前評估，有望革新胰島素治療方案。相關研究成果于近日發表在《美國科學院院刊》（PNAS）。

  胰島素是由胰腺內胰島細胞分泌的一種天然荷爾蒙，可以幫助身體調節血糖，而正常水平的血糖對身體內的各個器官的正常運轉至關重要。當人體因某些原因胰島細胞被損毀，則會發展成1型糖尿病，自身無法產生胰島素；而對患有2型糖尿病的人們，機體則無法對正常的胰島素水平做出反應，有效降糖。無論是哪種情況，胰島素作為一種處方藥，被用于治療這個影響了全球超過4億人口的疾病。在目前的常規治療方案中，胰島素的使用需要病人利用血糖儀或埋植身體的持續血糖測量儀對自身血糖進行嚴密監控，并以此為基礎對注入體內的胰島素劑量進行校正。此外，糖尿病人需要對飲食和運動進行合理規劃，以防止血糖出現較大的波動。然而，這些人為操作可能因為一個小的錯誤，而導致嚴重的后果。因為過量使用胰島素會引起低血糖，導致癲癇，昏迷，甚至嚴重到可能導致死亡。

  如何有效降低因胰島素劑量偏差導致的低血糖風險一直是血糖管理的難點。此次UCLA的研發團隊研發的智能i-胰島素可有效降低該風險。在身體內，胰島素就像一把 “鑰匙”，用于打開葡萄糖進入細胞的大門。當胰島素與細胞表面的胰島素受體結合后，便可激活細胞內一種叫做葡萄糖轉運蛋白的分子往細胞膜上輸送。當該分子來到細胞表面后，它就能夠將血液中的葡萄糖搬入細胞內。新合成的i-胰島素在普通胰島素的基礎上，還連有一個可以將葡萄糖轉運蛋白“堵住”的小分子。該小分子是一種葡糖糖轉運蛋白抑制劑（文中使用i2作為一個模式分子）：它并不會阻止所有的葡萄糖進入細胞內， 也不會一直抑制那些結合了i-胰島素的葡萄糖轉運蛋白的功能。巧妙的是，該抑制劑能動態地與部分葡萄糖轉運蛋白結合，而結合的程度受i-胰島素和血糖濃度的共同調節。

i-胰島素作用機理示意圖

   “i-胰島素好比一把能調控葡萄糖進入細胞的智能鑰匙，它能隨血糖響應。”該研究的項目負責人，加州大學洛杉磯分校Samueli工程學院生物工程系的顧臻教授介紹說， “胰島素讓葡萄糖進入細胞，但是有了這個抑制劑，i-胰島素可以在血糖恢復正常后，阻止過多的糖進入細胞內。通過這樣的調控方式，血糖就更容易維持在正常水平，從而減小發生低血糖的風險。”

   “i-胰島素可以快速地對血糖濃度做出響應。” 論文第一作者王金強博士補充道，“比方說，在飯后血糖快速上升時，i-胰島素可以快速地做出反應，與葡萄糖轉運蛋白分開并增加其在血液中的水平，來幫助血糖更快地從高糖恢復到正常水平。” 

  UCLA的科研團隊在1型糖尿病小鼠上對i-胰島素進行了檢驗。一針皮下注射的i-胰島素可以保持小鼠血糖處于正常水平長達10小時以上。更重要的是，若在注射第一針后的3小時注射第二針，在不發生低血糖的同時，可進一步延長血糖處于正常水平的時間。

  “下一步，我們需要在動物身上，對修飾過的i-胰島素的生物相容性進行系統性的研究，然后考慮是否進行臨床試驗。” 該研究的共同作者、北卡大學教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授說， “如果該類藥物將來獲得成功，那么將是胰島素治療史上激動人心的進展之一。”

i-胰島素可灌裝于微針貼片，整合成 “智能胰島素貼片”

  “通過拓展、優化該胰島素修飾物的結構，可望進一步提升其響應能力以及延長其在體內的作用時間，把智能與長效很好結合。” 顧臻教授說， “此外，i-胰島素還可以潛在制成透皮微針貼片或口服膠囊，更利于使用。”此前，顧臻團隊將普通的胰島素與可隨血糖響應的材料結合制成“智能胰島素貼片”（Smart Insulin Patch），目前正在進行臨床試驗的申請。

通訊作者UCLA顧臻教授（右）與王金強博士（左）

  論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/05/14/1901967116