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  近年來(lái)，抗腫瘤免疫治療逐漸引起人們的重視。然而，實(shí)體瘤的黏性且致密的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）天然構(gòu)成了腫瘤組織周?chē)奈锢砥琳希T導(dǎo)產(chǎn)生免疫“豁免區(qū)域”，嚴(yán)重地限制了免疫抑制劑以及其他抗腫瘤藥劑在腫瘤部位的滲透以及免疫細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)能力，影響抗腫瘤治療效果，仍然是免疫治療面臨的重要問(wèn)題。

  降解腫瘤組織的ECM以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和藥物的滲透應(yīng)是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。作為腫瘤ECM的凝膠狀基質(zhì)主要成分之一的透明質(zhì)酸（hyaluronan, HA），可被其特異性水解酶-透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase, HAase）快速降解，使得ECM骨架變得疏松，增強(qiáng)藥物在腫瘤部位的滲透以及T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，有利于募集更多的T淋巴細(xì)胞，通過(guò)結(jié)合免疫抑制劑的使用，可進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療的效果。然而，目前HAase在臨床實(shí)驗(yàn)中主要以在腫瘤部位原位注射進(jìn)行使用，對(duì)于一些隱匿性強(qiáng)、臨床表現(xiàn)多樣、侵襲力強(qiáng)且早期轉(zhuǎn)移率高的實(shí)體瘤并不是一種很好的給藥方式。因此，開(kāi)發(fā)有效的HAase輸送體系，使其在腫瘤部位特異性地降解ECM，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高抗腫瘤療效，在免疫治療領(lǐng)域具有重要意義。

  近期，蘇州大學(xué)劉莊教授研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種具有刺激響應(yīng)性的HAase釋放體系：通過(guò)使用天然大分子葡聚糖（dextran，DEX）作為載體，經(jīng)過(guò)化學(xué)改性后在溫和的反應(yīng)條件下即可通過(guò)酸性可裂解的基團(tuán)與HAase鍵合，獲得一種在生理環(huán)境中保持穩(wěn)定，而在腫瘤偏酸性的微環(huán)境中快速釋放HAase的納米顆粒DEX-HAase。

圖1 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性納米顆粒DEX-HAase降解腫瘤ECM并提高光動(dòng)力/免疫聯(lián)合治療示意圖

  研究結(jié)果表明，該納米顆粒可以有效抵御蛋白水解酶K對(duì)HAase的降解，通過(guò)靜脈注射該納米顆粒后，可在腫瘤部位有效富集并釋放出HAase，對(duì)HA進(jìn)行快速降解，腫瘤ECM變得疏松，有效血管含量增加，乏氧環(huán)境得以有效改善，不僅提高了后續(xù)使用Ce6@liposome進(jìn)行光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）的療效，增加了由PDT治療產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗原，也進(jìn)一步提高了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）在腫瘤組織的浸潤(rùn)，不僅顯著地提高了抗腫瘤免疫治療效果，而且可有效抑制遠(yuǎn)端（轉(zhuǎn)移）腫瘤的生長(zhǎng)（圖1）。 

  相關(guān)研究成果發(fā)表于Advanced Functional Materials（DOI:10.1002/adfm.201902440）上，該論文的第一作者為蘇州大學(xué)博士后王海蓉。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902440