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  化療是目前癌癥最重要的治療手段之一，但化療藥物普遍存在半衰期短、副作用大和耐藥性差等缺點。高分子藥物載體具有對化療藥物進行增溶、增加藥物在血液中的循環時間和能夠靶向投放藥物等優勢。如何進一步有效提高聚合物載體載藥量、實現抗腫瘤藥物在病灶處的更精準釋放，是當前高分子藥物載體材料研究急需解決的問題。

  最近，大連理工大學王忠剛教授課題組設計合成了以剛性四苯基硅烷為核的星型四臂兩親性嵌段共聚物（BDSPFs）。該聚合物疏水段聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和親水段聚乙二醇通過二硫鍵鏈接，兩嵌段的長度比系列可調，且每個臂的端基被葉酸封端，由此得到的高分子藥物載體同時具有pH/還原雙響應和葉酸主動靶向功能（圖1）。

圖1. 四苯基硅烷為核的星型四臂聚合物、自組裝及納米載體藥物輸送示意圖。

  所制備聚合物的臨界膠束濃度低達1.03 mg/L，膠束的平均粒徑在103-143 nm，而且當膠束濃度由1 mg/mL稀釋至 0.01 mg/mL以及時間延長至24小時后，其粒徑和分布變化不大，表現出優異的膠束穩定性（圖2）。

圖2.三種聚合物的臨界膠束濃度(a), BDSPF-1膠束在不同濃度下的粒徑變化(b), BPSPF-1膠束在不同時間的粒徑變化(c)。

  實驗結果表明：該聚合物膠束的最大阿霉素載藥量可達32.3%。由于聚合物中同時引入了具有還原響應的二硫鍵和pH響應的叔胺基團，其雙功能協同作用顯著加快了在模擬腫瘤環境下藥物的釋放速率，10小時藥物釋放量接近60%。此外，星型聚合物四個臂用葉酸分子封端后賦予藥物載體主動靶向能力。激光共聚焦顯微鏡顯示：與修飾前的藥物載體（DOX@BDSP-1）相比，經葉酸修飾后，DOX@BDSPF-1的癌細胞藥物累積率明顯增加（圖3）。

圖3. DOX@BPSPF-1、DOX@BPSP-1的CLSM圖(a)和流式細胞儀分析結果(b)。

  體外毒性實驗表明：聚合物空膠束在100 mg/L與Hela細胞共培養48小時后，細胞存活率仍在90%以上，說明聚合物本身對Hela細胞無明顯細胞毒性；而當DOX濃度達到10 mg/L時，DOX@BDSP-1的腫瘤抑制率與純抗癌藥物阿霉素相當，且經葉酸修飾后的DOX@BDSPF-1對癌細胞的抑制作用比修飾前DOX@BDSP-1顯著增強（圖4）。

圖4.聚合物空膠束(a)和載藥聚合物膠束DOX@BPSPFs(b)中48小時 Hela細胞的存活率；葉酸修飾前后載藥聚合物膠束48小時Hela細胞存活率對比(c)。

  該研究成果近期以“Tetraphenylsilane-Cored Star-Shaped Polymer Micelles with pH/ Redox Dual Response and Active Targeting Function for Drug Controlled Release”為題發表在美國化學會刊物Biomacromolecules上 (Yingqi Shang, Nan Zheng, Zhonggang Wang*, Biomacromolecules, DOI: 10.1021/acs.biomac.9b01472)。論文的第一作者為大連理工大學化工學院博士生尚應琦，通訊作者為大連理工大學王忠剛教授。研究工作得到了國家自然科學基金委的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.9b01472