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  有效的溶酶體逃逸及準(zhǔn)確可控的化療藥物/基因藥物卸載是實(shí)現(xiàn)聯(lián)合化療和基因治療效率最大化的保證。盡管近年來ROS輔助光化學(xué)內(nèi)在化機(jī)制是促進(jìn)基因溶酶體逃逸的新策略，但是光敏劑產(chǎn)生ROS效率受到腫瘤乏氧微環(huán)境限制，并且ROS較高的氧化能力會(huì)對(duì)負(fù)載的基因造成較大程度損傷，都會(huì)進(jìn)一步削弱促溶酶體逃逸效果和基因治療功效。另外，光敏劑、化療藥物和基因藥物共同擔(dān)載過程繁瑣，釋放行為復(fù)雜且不能通過光照精確調(diào)控。因此，發(fā)展一種高效可控的共遞送系統(tǒng)解決以上問題將為聯(lián)合基因治療和化療功效的最大化提供有力支持。

  有研究表明，含疊氮配體的四價(jià)光敏鉑化合物前藥可在溫和光照條件下被還原成活性二價(jià)鉑藥，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生非氧依賴的疊氮自由基。疊氮自由基是一種比ROS氧化能力弱且溫和的自由基。基于此，最近，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所黃宇彬研究員和周東方副研究員(現(xiàn)南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種以四價(jià)光敏鉑化合物前藥為主鏈骨架的可光激活陽離子聚合物（PtCP），以其為基因載體靜電復(fù)合順鉑耐藥基因靶點(diǎn)的小干擾RNA(si(c-fos))后再通過透明質(zhì)酸遮蔽制備復(fù)合納米顆粒（CNP_{PtCP/si(c-fos)}），用于靶向治療順鉑耐藥卵巢癌 (圖1)。在藍(lán)光照射下，該CNP_{PtCP/si(c-fos)}中的四價(jià)光敏鉑化合物前藥可被活化并產(chǎn)生疊氮自由基，一方面通過疊氮自由基輔助光化學(xué)內(nèi)在化機(jī)制促進(jìn)該復(fù)合納米顆粒實(shí)現(xiàn)安全高效的溶酶體逃逸；另一方面，隨著聚合物鏈骨架結(jié)構(gòu)的光解體，二價(jià)活性鉑藥以及si(c-fos)均可被充分地釋放和卸載。該可光激活鉑前藥為骨架的陽離子聚合物體系為促進(jìn)溶酶體逃逸提供一種新的安全高效的光化學(xué)內(nèi)在化機(jī)制，從而最大化RNAi和鉑藥化療的聯(lián)合功效。

圖1.可光激活前藥骨架陽離子聚合物遞送si(c-fos)用于靶向治療順鉑耐藥卵巢癌

  體外和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均檢測到在光照下該復(fù)合納米顆粒可以快速有效地產(chǎn)生非氧依賴的疊氮自由基。核磁、質(zhì)譜及凝膠電泳實(shí)驗(yàn)等證實(shí)了疊氮自由基對(duì)基因的結(jié)構(gòu)損傷很小，可最大程度地保留負(fù)載基因的活性。進(jìn)一步地，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，疊氮自由基可以一定程度破壞溶酶體的膜結(jié)構(gòu)使得基因能高效地從溶酶體中逃逸出來，隨后逐步與聚合物載體分離被充分卸載（圖2）。組織切片數(shù)據(jù)也顯示，即使是在乏氧的腫瘤組織內(nèi)部，CNP_{PtCP/si(c-fos)}在光照條件下依然能夠高效地產(chǎn)生疊氮自由基并破壞溶酶體膜結(jié)構(gòu)。基于以上特性，體外及體內(nèi)進(jìn)一步研究均表明，在光照條件下，CNP_{PtCP/si(c-fos)}有效地抑制了順鉑耐藥基因c-fos的活性，從而極大程度的逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥卵巢癌的耐藥性，增強(qiáng)聯(lián)合RNAi和鉑藥治療的功效。

圖2. 疊氮自由基促進(jìn)溶酶體逃逸以及光控基因卸載增強(qiáng)聯(lián)合RNAi和鉑藥治療功效

  以上研究成果近期以Photoactivatable Prodrug-Backboned Polymeric Nanoparticles for Efficient Light-Controlled Gene Delivery and Synergistic Treatment of Platinum-Resistant Ovarian Cancer為題發(fā)表于Nano Letters（2020，DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b04981）。論文的第一作者為中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所博士生張慶飛，共同通訊作者為中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所黃宇彬研究員和周東方副研究員（現(xiàn)南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授）。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b04981