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  免疫療法在癌癥的治療中展現(xiàn)出了極大的潛力，但是即使在抗原負(fù)荷較高的腫瘤中，抗原提呈的低效率也極大地限制了免疫治療的響應(yīng)率，導(dǎo)致了一系列的腫瘤免疫逃逸和缺陷。其中一個(gè)主要原因就在于大多數(shù)癌癥的發(fā)生會下調(diào)一些抗原提呈相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制抗原提呈的進(jìn)行。

  針對抗原提呈過程的不足，武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授課題組報(bào)道了一種可以捕獲癌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，促進(jìn)抗原呈遞的三肽Asp-Phe-Tyr（DFY）。該三肽由可被氧化的酪氨酸，易于自組裝的苯丙氨酸和親水性的天冬氨酸構(gòu)成。DFY能被惡性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸酶特異性催化聚合，而聚合中間產(chǎn)物的醌式結(jié)構(gòu)可以和癌細(xì)胞內(nèi)蛋白上的巰基發(fā)生邁克爾加成的交聯(lián)反應(yīng)。這一系列的多肽聚合和蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)，最終生成了攜帶抗原蛋白的微米纖維pDFY。這種不溶性微米纖維不僅能夠捕獲癌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，還可以通過尺寸依賴的機(jī)制將蛋白質(zhì)遞送至抗原呈遞細(xì)胞 (APC)，進(jìn)而雙管齊下激活免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞（圖1）。

圖1：基于DFY三肽的酶催化聚合反應(yīng)及抗原呈遞策略

  該工作首先通過研究證明，在酪氨酸酶高度表達(dá)的惡性黑色素瘤細(xì)胞和小鼠模型中，DFY可以通過聚合反應(yīng)來交聯(lián)腫瘤蛋白，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的特異性聚集和保留。而DFY在發(fā)生聚合反應(yīng)后，大分子的聚合產(chǎn)物pDFY被證實(shí)更傾向于被APC內(nèi)吞，且內(nèi)吞效果遠(yuǎn)比小分子的DFY要好。這說明APC可以通過尺寸依賴機(jī)制來攝取pDFY，從而成功刺激了APC的成熟并活化后續(xù)的免疫。而將DFY用于惡黑小鼠的治療時(shí)，DFY與免疫檢查點(diǎn)抑制劑aPD1的聯(lián)合使用能夠?qū)е旅庖呒?xì)胞的進(jìn)一步活化，顯著地抑制了腫瘤生長（圖2）。由于藥物注射不可避免地會帶來侵入性，該工作最后將DFY載入透皮凝膠用于可切除惡黑小鼠的治療。體外、體內(nèi)結(jié)果都證明該三肽透皮凝膠（DFY@gel）具有良好的生物相容性，并且透皮傳遞到腫瘤部位的DFY也能夠成功激活免疫來延緩復(fù)發(fā)瘤的生長（圖3）。

圖2：pDFY的免疫激活能力以及DFY對不可切除惡黑小鼠的免疫治療

圖3：DFY透皮凝膠對可切除惡黑小鼠的免疫治療

  該體系不僅在抗原呈遞缺陷的惡黑小鼠體內(nèi)抑制了腫瘤的生長，在透皮治療中，DFY三肽也表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的高效活化和很好的生物相容性。這項(xiàng)工作為多功能合成生物學(xué)材料的設(shè)計(jì)提供了一種新的策略。

  相關(guān)研究成果以“A Strategy Based on Enzyme-Catalyzed Polymerization Reaction of Asp-Phe-Tyr Tripeptide for Cancer Immunotherapy”為題，近期發(fā)表在JACS (DOI:10.1021/jacs.1c00945)上。論文第一作者和共同第一作者分別為武漢大學(xué)博士生張秋玲和鄭迪威，通訊作者為武漢大學(xué)張先正教授。論文得到了國家自然科學(xué)基金和國家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c00945