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川大高會樂/曹俊 Adv. Sci.綜述：PD-L1在癌癥治療中的空間異質性表達行為 - 挑戰與機遇并存

2023-11-12 來源：高分子科技

2023年11月07日，四川大學華西藥學院高會樂教授與四川大學生物醫學工程學院曹俊研究員團隊在Advance Science期刊合作發表了針對明星蛋白PD-L1最新調控機制名為“Challenges Coexist with Opportunities: Spatial-Heterogeneity Expression of PD-L1 in Cancer Therapy” 的綜述論文。

抗PD-L1（程序性死亡配體-1）抗體的癌癥免疫療法已經在各種臨床應用中使用，并取得了一定的效果。然而，自身免疫性、腫瘤過度進展以及患者總體反應低等限制阻礙了其在臨床中的進一步應用。越來越多的證據顯示，PD-L1不僅存在于腫瘤細胞膜中，還存在于細胞質、外泌體甚至細胞核中。PD-L1這種在腫瘤中的動態和空間異質性表達導致了PD-L1抗體的療效不佳。因此深入理解PD-L1空間異質性的分子機制才能從根本上改變PD-L1抗體在臨床開發中的現狀。

圖1 PD-L1“空間異質性表達”的示意圖。PD-L1在內質網（ER）中合成，并經高爾基體修飾后，既可以傳輸至細胞膜（mPD-L1），也可以繼續存在于細胞質（cPD-L1）和細胞核（nPD-L1），還可以分泌至細胞外（sPD-L1）。除此之外，mPD-L1既能通過直接出芽形成微囊泡（mvPD-L1），也能被內吞至細胞質并分泌至細胞外環境形成外泌體（exoPD-L1）。各個部位的PD-L1含量處于高度動態變化中。

在此綜述中，作者首創性地引入了PD-L1空間異質性表達的概念，詳細介紹了各種類型PD-L1（包括mPD-L1、cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1）的結構和生物學功能，并回顧PD-L1在癌癥進展中的多方面作用（包括免疫/非免疫功能）。另外，通過分析各種類型PD-L1的調控機制和潛在治療靶點，進而強調了通過使用小分子藥物調節各種類型PD-L1含量的潛力，以期為未來的研究提供堅實的基礎。此外，他們還總結了當前針對這些新靶點的小分子調節劑的研發現狀，為PD-L1的潛在治療策略提供了新的視角。

圖2 描述了 mPD-L1 的調控機制和治療策略。新合成的PD-L1運輸到細胞膜上后成為mPD-L1。在正常生理環境中，mPD-L1 可以通過由泛素酶（藍色橢圓）以及相關蛋白質（深藍色橢圓）介導的降解路徑進行下調。但是，腫瘤細胞可以利用各種機制來上調 mPD-L1，一方面促進其合成，另一方面抑制其降解。紅色小多邊形則代表了針對對應靶標的小分子調節劑。

圖 3 描述了 cPD-L1 的調控機制和治療策略。cPD-L1 的下調主要通過泛素化-蛋白酶體通路介導，藍色橢圓代表E3泛素化連接酶。cPD-L1上調機制包括抑制E3泛素化連接酶（紫色橢圓代表可以抑制E3泛素化連接酶活性的激酶）、激活去泛素化酶（黃色橢圓代表去泛素化酶）、以及穩定cPD-L1的修飾（粉色橢圓代表可以保護cPD-L1免受泛素化修飾的糖基化修飾酶）。紅色小多邊形則代表了針對對應靶標的小分子調節劑。

圖 4 描述了 exoPD-L1 的調控機制和治療策略。調控exoPD-L1表達的策略既可以由mPDL1衍生，也可以由高爾基體中新合成的cPD-L1衍生。此外，一些細胞因子如轉化生長因子TGF-β和IFN-γ也可以促進exoPD-L1的產生。綠色多邊形表示參與調節exoPD-L1的酶，紅色小多邊形表示靶向相應靶點的小分子調節劑。

此研究得到了四川省科技計劃、國家自然科學基金和廣西自然科學基金重點項目的資助。四川大學生物醫學工程學院王雅蓁為該工作的第一作者。四川大學華西藥學院高會樂教授與四川大學生物醫學工程學院曹俊研究員為文章的共同通訊作者。

論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202303175

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（責任編輯：xu）

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