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  線粒體不僅是細胞進行有氧呼吸的主要場所，其在細胞凋亡中也發揮重要調節作用。線粒體功能障礙導致許多疾病的發生和發展，包括惡性腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病和代謝性疾病以及衰老等。因此，在疾病的治療中通常將線粒體作為藥物作用靶點。然而，由于存在各種生理和生物學屏障，將治療藥物特異性遞送至細胞器較為困難。當前，親脂性陽離子（例如三苯基TPP）通常用作線粒體靶向基團以將生物活性成分遞送至線粒體，然而由于靶向效率低、腫瘤組織蓄積少和系統性毒性限制了其進一步的應用。值得注意的是，大多數線粒體蛋白是在細胞質核糖體上合成后重新定位到線粒體中以發揮后續功能。這種運輸依賴于可產生線粒體靶向信號的線粒體前體蛋白（MPP），該蛋白在信號指引下轉運到線粒體中。目前，可成功將蛋白質導入線粒體的已知MPP通常具有兩個共同特征，即必需的同源氨基酸序列（包括精氨酸等）和兩親性N-末端區域。因此，設計具有特定氨基酸部分的分子以模擬MPP的關鍵序列是進行線粒體靶向遞送的有效策略。

  近年來，人們越來越多地致力于開發針對線粒體靶點的光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT）以治療惡性腫瘤。由于線粒體對熱休克很敏感，同時線粒體具有產生活性氧（ROS）的富氧細胞環境，是最適合PDT觸發細胞凋亡的細胞器。本研究中，研究人員設計并構建了一系列基于精氨酸殘基修飾的樹突狀脂肽分子（DLP）的線粒體靶向制劑，利用DLP作為信號傳導和導向基團來實現藥物的細胞器傳遞。為了模擬天然MPP中的基礎氨基酸結構域，使用多精氨酸的樹狀大分子放大遞送系統與線粒體的相互作用；另一方面，選擇硬脂酰基作為疏水鏈段以增加親脂性，強化兩親性載體與線粒體膜之間的親和力。為了最大化藥物在腫瘤組織的累積并最小化正常組織的攝取，具有腫瘤微環境響應性的2，3-二甲基馬來酸（DA）修飾DLP，以阻斷精氨酸的陽離子性質。最終，將DLP、大豆磷脂酰膽堿（SPC）、膽固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG₂₀₀₀）和光敏劑吲哚菁綠（ICG）共組裝制備線粒體靶向的脂質體（L-G2R-DA）。他們將TPP修飾的脂質體作為參比對照，在體外和體內系統地評估了PTT和PDT治療惡性腫瘤的療效。與TPP的線粒體靶向系統相比，基于樹突狀脂肽DLP的脂質體遞送系統展現出高約3.7倍的線粒體靶向遞送效率，在4T1乳腺癌小鼠模型中實現了腫瘤的根除治療。

圖1線粒體特異性靶向的樹突狀脂肽脂質體L-G2R-DA用于惡性腫瘤的治療示意圖。a線粒體靶向；b ROS生產；C PTT誘導的熱療；d線粒體靶向治療誘導細胞凋亡。

圖2 樹突狀脂肽構建的脂質體結構表征和線粒體靶向效率。a L-G1R, L-G2R, L-G2K, L-TPP, L-G2R-SA和L-G2R- DA結構示意圖；b L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA、L-G2R-DA粒度分布；c L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R- SA和L-G2R-DA在pH 7.4水溶液中的Zeta電位；d CLSM圖像顯示L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA的線粒體定位；e流式細胞分析載Dil脂質體在4T1細胞線粒體中的累積情況。

圖3 線粒體靶向機制探討。a 4T1細胞內吞抑制通路測定；b CLSM圖像用于在不同時間點對裝載C6的L-G2R進行細胞內跟蹤；c細胞內攝取過程示意圖；d根據細胞成分（CC）對結合在L-G2R上的獨特蛋白與不含G2R成分的脂質體進行遺傳學（GO）通路分析；e L-G2R線粒體靶向機制示意圖，直接通過TOM和TIM23機制進入線粒體基質。

圖4 載ICG脂質體制劑對4T1荷瘤小鼠的治療。a 腫瘤治療示意圖；b注射ICG、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA后8小時，近紅外激光照射4T1荷瘤小鼠不同時間點的熱像圖和腫瘤溫度變化；c注射PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組及近紅外激光照射后腫瘤切片中ROS水平（綠色熒光）。H2DCFDA染色為綠色熒光，DAPI染色為藍色熒光；d有無近紅外激光照射的PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組對小鼠腫瘤體積的影響；e不同治療方法對小鼠體重的影響。

  上述相關成果已以“Mitochondrion-specific dendritic lipopeptide liposomes for targeted sub-cellular delivery”為題在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-22594-2）在線發表。南京大學16年入站博士后姜雷（現為中國藥科大學副教授）為本文第一作者，蔣錫群教授為通訊作者。該工作獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、青年項目及江蘇省前沿引領項目的支持。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22594-2