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  放射治療與CTLA-4免疫檢查點阻斷療法相結合已被臨床采用，并產生了從局部到全身免疫反應的顯著協同效應。然而，這種聯合療法會誘導由T細胞耗竭和腫瘤細胞上程序性死亡受體配體1(PD-L1)表達增加引起的放療抗性。因此，通過抑制PD-L1表達，可以直接有效地解決放療結合anti-CTLA-4治療中腫瘤輻射抗性的問題。鑒于此，澳門大學代云路團隊構建一種新型金屬-多酚網絡實現腫瘤三重殺傷策略（圖一）。金屬鉿元素是一種用于臨床研究的放射增敏劑，它與多酚配位構成納米泵(AHSC NPs) 的主要結構。嵌入atovaquone和sabutoclax的AHSC NPs可以緩解缺氧并加速細胞凋亡信號通路的激活。

 

圖一：金屬-多酚網絡納米泵的構建及治療策略

 

  在本研究中，他們報告了三聯療法的組合包括anti-CTLA-4療法、anti-PD-L1療法和基于MPN以提高放療療效的納米泵AHSC NPs。AHSC NPs粒徑約為21.04 nm，具備卓越的均一性和穩定性。以小鼠乳腺癌細胞4T1為例，AHSC NPs抑制腫瘤細胞的呼吸作用，引起腫瘤細胞DNA斷裂，以及促進腫瘤細胞凋亡（圖二）。

 

圖二：金屬-多酚網絡納米泵的體外表征和細胞實驗

 

  他們構建了原位雙側4T1細胞BALB/c小鼠模型，對AHSC NPs進行了體內抗腫瘤評估。實驗結果表明，雙抗體和放療的結合治療可以有效地激活體內免疫反應，從而抑制近端和遠端的腫瘤生長（圖三）。

 

圖三：基于金屬-多酚網絡納米泵三重殺傷策略的抗腫瘤效果

  在此研究中，他們合成了AHSC NP，以增強三聯療法的抗腫瘤作用。AHSC NPs由PEG-Ce6多酚與金屬鉿配位自組裝，通過三種機制為放療提供支持：（1）鉿作為一流的高Z元素放射增敏劑，在腫瘤部位提高放療效果，以及轉化X射線以激活Ce6產生高水平的ROS，導致DNA損傷；(2)atovaquone通過干擾線粒體功能，降低細胞耗氧率，從而減輕放射抗性；(3)sabutoclax通過抑制Bcl-2蛋白和觸發下游促凋亡蛋白，加速癌細胞凋亡過程。用于AHSC NPs合成的大多數材料已用于臨床研究，因此，希望在未來AHSC NPs可以為臨床應用做出貢獻。
這一成果近期發表在Adv. Funct. Mater.上，文章的通訊作者為澳門大學代云路助理教授，第一作者為澳門大學博士生桑瑋和張展。

  論文信息：A Triple-Kill Strategy for Tumor Eradication Reinforced by Metal-Phenolic Network Nanopumps. Adv. Funct. Mater. 2022, 2113168.

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202113168