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  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授團(tuán)隊(duì)在DNA功能材料創(chuàng)制和細(xì)胞器功能調(diào)控方面取得新進(jìn)展，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了線粒體靶向的DNA動態(tài)組裝體系，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)信號驅(qū)動的DNA可控組裝和線粒體功能干預(yù)。相關(guān)成果發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《美國化學(xué)會志》（JACS）。天津大學(xué)化工學(xué)院李鳳副教授和碩士研究生劉雨潔為共同第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。

  細(xì)胞就像一座精密的小型工廠，細(xì)胞器就像細(xì)胞內(nèi)分工合作的車間，是細(xì)胞進(jìn)行生化反應(yīng)和執(zhí)行生物功能的重要場所。線粒體作為細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的重要場所，被稱為細(xì)胞的能量供應(yīng)站，線粒體功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如線粒體代謝異常會促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。通過細(xì)胞器干預(yù)有望實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能調(diào)控和重塑，探尋疾病治療新途徑。在復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中，外源材料靶向到細(xì)胞器，并精準(zhǔn)調(diào)控材料組裝行為和細(xì)胞器功能，是該領(lǐng)域發(fā)展存在的關(guān)鍵挑戰(zhàn)和瓶頸。脫氧核糖核酸（DNA）是一種符合精準(zhǔn)材料化學(xué)理念的生物高分子，以應(yīng)用為導(dǎo)向，可實(shí)現(xiàn)分子序列的精準(zhǔn)合成、精準(zhǔn)組裝和對特定生物信號的精準(zhǔn)響應(yīng)。這些特點(diǎn)使得DNA作為新型生物醫(yī)用高分子在發(fā)展結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)可控的動態(tài)組裝材料體系中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，有望為細(xì)胞器干預(yù)與細(xì)胞功能調(diào)控提供獨(dú)特解決方案。

  在該研究中，團(tuán)隊(duì)以線粒體作為靶標(biāo)細(xì)胞器，設(shè)計(jì)合成了兼具鉀離子響應(yīng)性與線粒體靶向性的DNA四面體框架作為組裝基元，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)線粒體干預(yù)與細(xì)胞功能調(diào)控。根據(jù)應(yīng)用功能需求，DNA四面體框架中，一個(gè)頂點(diǎn)經(jīng)化學(xué)修飾上三苯基膦（TPP），可精準(zhǔn)靶向線粒體；其余三個(gè)頂點(diǎn)設(shè)計(jì)富含鳥嘌呤（G）的DNA序列，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)高濃度鉀離子（~140 mM）的觸發(fā)下，多G序列在DNA四面體框架之間形成穩(wěn)定的G-四鏈體結(jié)構(gòu)，使DNA四面體框架在線粒體界面完成組裝聚集。由于DNA是帶有大量負(fù)電的聚陰離子，線粒體表面的DNA聚集體嚴(yán)重影響了線粒體的表面電勢，使線粒體膜電位下降。同時(shí)，DNA四面體在線粒體表面組裝后影響了線粒體的動態(tài)分裂，細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量下降，線粒體長徑比減小，形態(tài)變得腫脹。而且，DNA四面體在線粒體表面組裝后，顯著抑制了細(xì)胞內(nèi)有氧呼吸與糖酵解等能量合成過程，細(xì)胞內(nèi)ATP水平顯著下降。由于細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)不足，細(xì)胞偽足結(jié)構(gòu)合成受阻。偽足是細(xì)胞遷移活性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此，偽足含量降低顯著抑制了細(xì)胞的遷移能力。相對于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞遷移能力下降更為顯著，遷移抑制率達(dá)50%，表明線粒體干預(yù)有望成為抑制癌癥轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。這一研究工作充分展示了DNA分子在細(xì)胞復(fù)雜環(huán)境內(nèi)精準(zhǔn)組裝的獨(dú)特優(yōu)勢，以及細(xì)胞內(nèi)信號分子調(diào)控的外源分子動態(tài)組裝在細(xì)胞器干預(yù)與細(xì)胞行為調(diào)控領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，為發(fā)展新型疾病治療策略探尋了新途徑。

圖1. 細(xì)胞內(nèi)DNA四面體動態(tài)組裝實(shí)現(xiàn)線粒體干預(yù)與細(xì)胞功能調(diào)控

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c00823

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