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  腫瘤耐藥性是限制目前臨床化療藥物治療效果的一大難題。因此，迫切需要開發對耐藥腫瘤具有廣譜抗癌活性并且不易產生耐藥性的抗癌新分子。劉潤輝教授課題組長期從事模擬宿主防御肽的研究，致力于解決耐藥菌感染難題和發現抗耐藥菌化合物。基于宿主防御肽作用于細胞膜的常見作用機制，及腫瘤細胞與細菌細胞膜表面相似的負電荷特性，本研究通過模擬宿主防御肽發現了具有高效抗耐藥腫瘤活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

  宿主防御肽具有廣譜的抗菌功能，通過作用于細胞膜產生廣譜抗菌活性，并且不易導致細菌耐藥性。一小部分宿主防御肽也被發現具有一定的抗腫瘤功能。然而，由于天然宿主防御肽容易被酶解、合成困難、價格昂貴且難以大規模合成，其實際應用有限。前期研究中，作者發現β多肽聚合物具有高效的抗菌活性和低哺乳動物細胞毒性。癌細胞膜外層磷脂分子層與與細菌細胞膜相似，都帶有負電荷，這啟發作者探究β多肽聚合物的抗腫瘤功能，尤其是對臨床抗癌藥物耐藥的腫瘤。本研究通過模擬宿主防御肽，合成了具有兩親性結構的β多肽聚合物，發現優選化合物對多種耐藥腫瘤具有高效的體外和體內活性（圖1）。β多肽聚合物可抵制酶解，可通過“一鍋法”大量合成。這一研究表明，模擬宿主防御肽的β多肽聚合物是設計和發現潛在抗耐藥腫瘤分子的有效策略。該成果以“Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance”為題發表在《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c00452）。

  本研究中，他們篩選了一系列具有不同正電荷和疏水性亞基比例的β多肽聚合物的抗癌活性，最終優選的β多肽聚合物展現出對多種耐藥癌細胞和非耐藥癌細胞的高活性（半抑制濃度IC₅₀ = 12.5 – 50 μg/mL），而對正常細胞有相對較低的細胞毒性，顯示出一定的選擇性 （圖2）。尤其是，連續使用β多肽聚合物未發現癌細胞獲得耐藥性，對比臨床化療藥物導致癌細胞產生嚴重的耐藥性，β多肽聚合物顯示出突出優勢。

  動物實驗結果表明，優選的β多肽聚合物能夠顯著抑制小鼠耐阿霉素黑色素瘤（B16/DOX）和耐阿霉素乳腺腫瘤（4T1/DOX）的生長，對耐阿霉素黑色素瘤的平均抑制率達到 96%，腫瘤組織切片的HE染色結果也證明了優選的β多肽聚合物在體內成功破壞了腫瘤細胞 （圖3）。相比之下，阿霉素對于已經產生耐藥的腫瘤僅顯示出有限的抗腫瘤活性。 

  作者進一步研究了優選的β多肽聚合物抑制腫瘤細胞全身轉移的能力。在黑色素瘤肺轉移動物模型中，優選的β多肽聚合物顯著降低了小鼠肺組織中腫瘤轉移灶的數量，展示出接近臨床抗腫瘤藥物阿霉素并且優于順鉑的體內活性。與臨床化療藥物阿霉素和順鉑相比，系統注射優選的β多肽聚合物不會導致小鼠體重的下降，顯示出了良好的生物相容性（圖4）。該研究表明β多肽聚合物作為一類宿主防御肽模擬物在抗腫瘤領域具有潛在應用價值。

圖4 優選的β多肽聚合物有效抑制小鼠黑色素瘤的肺轉移

  華東理工大學博士研究生邵寧是該論文的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授為通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金委等基金的資助。

  論文鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.2c00452