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  惡性腫瘤是人類健康的殺手之一。化療、放療等手段研究多年，且取得了一定的臨床療效，但副作用也很明顯。免疫治療的誕生，為人類抗腫瘤事業(yè)揭開了新的篇章。可是，大多數(shù)實體瘤的臨床第一選擇仍然為手術(shù)切除，而腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為患者死亡的主要因素。目前實體瘤多數(shù)是以手術(shù)為主的綜合治療，輔助化療、放療、內(nèi)分泌治療，雖取得了巨大的進步，但對相當一部分患者不能從根本上治愈疾病，仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，很有必要開發(fā)一種與臨床治療策略關(guān)聯(lián)的腫瘤免疫治療方法。  

  使用疫苗是一種強有力的免疫治療策略。疫苗可分為兩大類型：預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。復(fù)旦大學丁建東教授提出了一種集治療和預(yù)防為一體的腫瘤疫苗，并建議其英文名為therapeutic-prophylactic vaccine（TPV）。需要說明的是，這里的“預(yù)防”一詞與通常的針對健康人群的疫苗有所不同，屬于一種學術(shù)用語的借鑒，旨在強調(diào)預(yù)防腫瘤在治療以后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。使用“內(nèi)源性抗原”是該策略不同于傳統(tǒng)疫苗的顯著特征。

  該技術(shù)基于其課題組長達二十年在熱致水凝膠領(lǐng)域的積累和面向臨床需求開展基礎(chǔ)研究的思考。所發(fā)明的TPV凝膠可以原位注射到腫瘤切除后的手術(shù)腔內(nèi)，通過“鈣死亡”機理清除殘留腫瘤細胞，達到治療目的；另外，腫瘤細胞產(chǎn)生的內(nèi)部抗原結(jié)合佐劑的長效緩釋，可以激活機體對腫瘤的特異性免疫，從而發(fā)揮抗術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的效果。

  所研發(fā)的治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的原理如圖1所示：

圖1  治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗(therapeutic-prophylactic vaccine based hydrogel, TPV-gel)設(shè)計的基本思路

  TPV凝膠采用基于聚酯-聚醚嵌段共聚物作為可注射水凝膠的基材，通過丁建東團隊提出的“block blends”策略賦予體系獨特的“低溫溶液，體溫凝膠”特性（圖2）。這種 “block blends”將單獨可溶于水的嵌段共聚物-1（copolymer-1）和不溶于水的嵌段共聚物-2（copolymer-2）共混后產(chǎn)生物理凝膠化的窗口。該可注射水凝膠制劑特別適合用于術(shù)后注射。而針對乳腺癌等術(shù)后患者，凝膠的填充尤有意義。

圖2  通過“block blends”策略制備治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑

  所發(fā)明的制劑通過共混一定比例鈣鹽和免疫佐劑R837制備治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗（圖3）。鈣死亡是指在細胞內(nèi)鈣濃度異常性升高從而導(dǎo)致的細胞死亡。研究表明，腫瘤細胞鈣死亡可以導(dǎo)致免疫原性死亡，從而從腫瘤“內(nèi)部”提供腫瘤抗原。氯化鈣以離子狀態(tài)分布在凝膠中，在注射后原位產(chǎn)生大量鈣離子，從而使殘留的腫瘤細胞產(chǎn)生鈣死亡。碳酸鈣和R837均以微晶的形式包裹于凝膠中，可以實現(xiàn)高載藥量和包封率。經(jīng)調(diào)節(jié)，該制劑具備合理的釋放曲線。

圖3  治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑的組成及藥物釋放丁建東團隊還通過建立小鼠術(shù)后切除腫瘤模型考察了新制劑的有效性，部分結(jié)果如圖4所示：

圖4  手術(shù)切除腫瘤模型證實治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的有效性

  需要說明的是，該實驗中作者刻意只切除了90%左右的腫瘤，而將少量殘余腫瘤細胞轉(zhuǎn)化為“內(nèi)源性抗原”來激發(fā)腫瘤的特異性免疫。研究表明：該治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗有望對臨床實體瘤手術(shù)無法完整切除的患者、或者晚期姑息性手術(shù)的患者具有重要的治療探索意義。

  丁建東教授團隊持之以恒地研究熱致水凝膠20余年，涉及高分子化學、高分子物理、材料與細胞相互作用、可降解生物材料的醫(yī)用和藥用等多個方面。該領(lǐng)域全球獲最高引用的論文即出自該課題組。相關(guān)基礎(chǔ)研究曾獲教育部自然科學一等獎。將熱致水凝膠推向臨床、繼續(xù)引領(lǐng)國際學術(shù)前沿和真正造福于人類是該團隊近年來努力的方向，相關(guān)研發(fā)成果獲得日內(nèi)瓦國際發(fā)明金獎等。課題組已經(jīng)從醫(yī)療器械到藥物遞送的多個方面設(shè)計了產(chǎn)品管線，目前正尋求合作。這項工作為該組第一次將熱致水凝膠應(yīng)用于疫苗。

  人類與腫瘤的斗爭將是一個長期的過程。丁建東教授提出的治療/預(yù)防一體式腫瘤疫苗也很難畢其功于一役。但是，該技術(shù)如最終用于臨床，有望緩解目前普遍存在的過度切除的弊端，方便醫(yī)生手術(shù)的同時，降低患者的痛苦和風險。

  以上相關(guān)成果在國際知名學術(shù)期刊Advanced Functional Materials發(fā)表。詳見：Cao, D., Guo, W., Cai, C., Tang, J., Rao, W., Wang, Y., Wang, Y., Yu, L., Ding, J.*, Unified Therapeutic-Prophylactic Vaccine Demonstrated with a Postoperative Filler Gel to Prevent Tumor Recurrence and Metastasis. Adv. Funct. Mater. 2022, 2206084. 論文的第一作者為復(fù)旦大學博士研究生曹丁凌格，通訊作者為其導(dǎo)師、聚合物分子工程國家重點實驗室主任、復(fù)旦大學高分子科學系丁建東教授。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202206084