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山東大學崔基煒教授 JACS:聚乙二醇納米載體用于抑制加速血液清除和靶向藥物遞送
2022-10-01  來源:高分子科技

  納米藥物表面修飾聚乙二醇(PEG)是提高其膠體穩定性和體內循環時間的有效策略。然而,隨著PEG的廣泛使用(例如基于脂質納米粒的mRNA疫苗),會激活體內的免疫反應并產生PEG抗體 (anti-PEG IgM和IgG)的產生,進而注射含有PEG的納米藥物后會引起加速血液清除(ABC)現象,進而大大降低納米藥物的體內循環時間和利用率。近日,山東大學膠體與界面化學教育部重點實驗室郝京誠教授團隊以金屬有機框架材料(ZIF-8)為自犧牲模板制備了一種具有“隱形”功能的長循環PEG納米粒子,不僅可以逃離免疫系統的清除作用并且抑制ABC現象,還可以用于藥物的靶向遞送,有效抑制了腫瘤的生長。


  在該工作中,作者利用ZIF-8作為模板,一步制備了PEG納米粒子。該方法的特點在于去除模板的過程中同時實現了PEG的可控交聯。將巰基化的透明質酸(HA-SH)作為靶向分子,阿霉素(DOX)作為化療藥物和8-arm-PEG-SH一起封裝進ZIF-8納米粒子中,可以得到負載DOX靶向PEG納米粒子(DOX@PEG-HA NP),制備過程如圖1所示。  


1aDOX@PEG-HA NPs的合成示意圖。(bDOX@PEG-HA NP的靶向遞送用于腫瘤治療的示意圖。


  經由小鼠尾靜脈連續注射兩針(間隔5天)PEG納米粒子、PEG修飾的脂質體和PEG修飾的β-葡萄糖酸醛酶,分別在第6天、11天和16天檢測小鼠血液中PEG抗體的含量(圖2a)。與PEG修飾的脂質體和PEG修飾的β-葡萄糖酸醛酶相比,PEG納米粒子組均未檢測到PEG抗體的產生(圖2b和圖2c)。通過注射PEG修飾的β-葡萄糖酸醛酶使小鼠體內預先產生高劑量的PEG抗體,然后分別注射PEG修飾的脂質體和PEG納米粒子,進而研究PEG抗體的存在對納米載體循環時間的影響(圖2d)。相比于PEG修飾的脂質體,PEG納米粒子的循環時間沒有受到顯著的影響,證明了PEG納米粒子可以有效抑制ABC現象的發生。其原因是PEG具有極弱的免疫原性,與具有免疫原性的物質(例如蛋白質)結合時才會產生PEG的免疫原性,從而誘導免疫應答。而PEG納米粒子主要由PEG分子本身組成,因此可以較好的保持PEG較弱的免疫原性,從而表現出優異的生物防污性。 


2. a)分別在第1天和第6天注射PEG納米粒子、PEG修飾的脂質體和PEG修飾的β-葡萄糖酸醛酶后,在不同時間點檢測PEG抗體水平的實驗示意圖。在不同時間點(banti-PEG IgM和(canti-PEG IgG的分泌水平。(d)在第1天和第6天注射PEG化的β-葡萄糖酸醛酶后,研究PEG納米粒子和PEG修飾的脂質體循環時間的過程示意圖。PEG抗體存在的情況下(ePEG修飾的脂質體和(fPEG納米粒子的循環時間。


  在PEG納米粒子中引入靶向分子HA得到PEG-HA納米粒子,體內實驗數據表明,HA的引入賦予了PEG-HA納米粒子優異的靶向效果,與PEG納米粒子相比,PEG-HA納米粒子在小鼠腫瘤部位的富集明顯增多(圖3a)。負載藥物的DOX@PEG-HA納米粒子在小鼠腫瘤治療實驗中也展現出了顯著的腫瘤抑制效果(圖3b和圖3c)。 


3. aPEG納米粒子和PEG-HA納米粒子在小鼠體內的分布。不同治療組(PBSDOXDOX@PEG-HA NPs)中,(b)小鼠腫瘤的體積變化曲線和(c)治療14天后解剖的腫瘤照片。


  相關成果以Engineering Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Accelerated Blood Clearance Inhibition and Targeted Drug Delivery為題發表在Journal of the American Chemical Society上,山東大學博士研究生田媛為文章的第一作者,崔基煒教授為通訊作者。


  文章鏈接:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c06877

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(責任編輯:xu)
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