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  真菌性角膜炎是常見的眼科致盲性疾病，在發展中國家尤為嚴重，每年有數百萬患者因此失明。常見的致病菌包括鐮刀菌、曲霉菌和念珠菌，往往伴隨著嚴重的感染和炎癥，導致角膜渾濁、疼痛、前房積膿甚至角膜移植等嚴重后果。當前臨床上主要以納他霉素、兩性霉素B等局部抗真菌藥來進行治療，但是商品化藥物缺乏，治療效果有限，往往需要頻繁給藥而導致病人的依從性不佳并產生耐藥性。相關研究發現，真菌細胞壁多糖，例如β-葡聚糖，對真菌的耐藥性起到重要作用。尤其是真菌形成生物膜之后，基質中的胞外多糖近一步增強真菌對抗真菌劑的抵抗能力，比如相關報道白色念珠菌生物膜相對于游離的真菌，對臨床抗真菌藥物兩性霉素B的耐藥性提高了接近1000倍。因此，針對真菌胞外多糖這個靶點，可以指導抗真菌藥物的開發和研究。

  金屬基抗感染劑因其高效和多靶點抗菌活性而引起了廣泛關注，如蛋白質功能干擾、活性氧（ROS）的產生、干擾營養同化等。雖然許多金屬具有很強的抗真菌作用，但它們的毒性仍然不容忽視，需要謹慎選擇。鎵(Ⅲ)(Ga(Ⅲ))具有與Fe幾乎相同的離子半徑，可以作為模仿Fe的“特洛伊木馬”，但由于三價的Ga無法在細胞中被還原，而無法取代鐵的功能性地作用。注射用硝酸鎵 (Ga (NO₃)₃) 已獲得 FDA 批準，可用于治療惡性腫瘤的高鈣血癥，在治療劑量下幾乎沒有不良反應。基于 Ga治療藥物還通過破壞鐵代謝顯示出廣譜抗細菌活性，但對于鎵的抗真菌活性特別是在動物模型的層面上，還是有限的報道。同時，單獨使用Ga離子也會遇到真菌壁和真菌生物膜中多糖的障礙，降低其抗真菌效率。因此，通過合理的設計胞外多糖降解策略和Ga離子共遞送系統在治療真菌性角膜炎方面具有非常可觀的潛力。

  為此，浙江大學周民研究員團隊聯合浙大二院眼科中心、浙江大學眼科醫院姚克教授團隊在材料領域頂級期刊《Advanced Materials》（IF=32.068）在線發表題為以“Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment”的研究論文。該課題報道了一種可視化鎵/溶壁酶整合策略用于真菌性角膜炎治療。該策略設計的抗菌劑首先通過介孔硅載體將具有內切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶高效負載在其內部，隨后通過多巴胺將鎵離子螯合在其表面形成涂層，從而實現溶壁酶/鎵的整合(MLPGa)。實驗結果顯示，該策略可以有效的降解白色念珠菌細胞壁和生物膜基質中的胞外多糖，例如β-葡聚糖，從而促進鎵離子的滲透殺菌作用，有效的去除游離的白色念珠菌和成熟的生物膜。通過近一步的機理分析發現，MLPGa的潛在抗真菌的途徑涉及活性氧的產生、干擾包括抗氧化，胞外多糖相關，鐵離子利用，真菌生長發育以及毒力因子在內的基因和代謝過程。同時，利用多巴胺和鎵離子螯合產生的強烈拉曼光譜信號，可以對鎵離子的釋放過程進行拉曼影像可視化觀察。體外優化的基礎上，白色念珠菌感染的小鼠真菌性角膜炎模型中，通過拉曼/光聲雙模態影像可視化下，表明MLPGa可以在小鼠感染角膜病灶滯留，持續釋放出鎵離子與溶壁酶。在同等的給藥劑量和頻率下，MLPGa取得了比臨床抗真菌劑兩性霉素B更佳的治療效果。通過系統、全面的眼部以及全身安全性評價，研究結果表明MLPGa具有很好的生物相容性，并未產生全身以及眼局部的毒性。總的來說，本研究提供了具有轉化前景的可視化鎵/溶壁酶整合策略來治療目前臨床上難治性的真菌性角膜炎問題。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202206437