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  釓基磁共振成像（MRI）造影劑（GBCAs）都是順磁性？不！南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授課題組近期開發(fā)的一種大分子釓螯合物是鐵磁性GBCAs。

  鐵磁的磁性都很強(qiáng)？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的磁性很弱（Ms < 1.0 emu/g）。

  釓螯合物的縱向磁豫率(r₁)都很小（~ 4 mM^-1 s^-1, 3.0T）？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的r₁值大于50 mM^-1 s^-1 (3.0 T)。

  MRI具有無輻射、無損傷、軟組織對比度高、成像參數(shù)多、圖像分辨率高以及可任意方位斷層掃描成像等諸多優(yōu)勢。在臨床應(yīng)用中，為了提高某些疾病的MRI圖像質(zhì)量，會優(yōu)先使用造影劑。T₁造影劑產(chǎn)生明亮的圖像效果，T₂造影劑產(chǎn)生的圖像較周圍正常組織更暗。基于磁性氧化鐵納米顆粒（MIONs）的T₂造影劑由于固有的暗信號、體內(nèi)降解和清除速率慢、高磁矩引起磁敏感偽影等缺點不利于實際臨床應(yīng)用。2008年肝特異性T₁造影劑普美顯（Gd-EOB-DTPA）的上市加速了T₂造影劑的退市。目前，T₁造影劑幾乎占據(jù)了整個MRI造影劑的市場。

  南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授長期聚焦于MRI造影劑相關(guān)研究，在近期工作基礎(chǔ)上（Nano Today 2022, https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101663; Small 2022, 18, 2202705;Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Lett. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163;Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組開發(fā)了一種基于大分子釓螯合物的新型MRI造影劑，具體地，通過Gd³⁺與大分子（如：聚丙烯酸（PAA）和聚天冬氨酸（PASP））的羧基和/或氨基進(jìn)行配位反應(yīng)，成功合成了組分簡單的大分子釓螯合物Gd-PAA和Gd-PASP。Gd-PAA和Gd-PASP由于其超高的r₁值（> 50 mM^-1 s^-1, 3.0 T）和低r₂/r₁比值（< 1.6, 3.0 T）具有優(yōu)異的T₁加權(quán)MRI成像性能。此外，這些大分子釓螯合物的弱鐵磁性（Ms < 1.0 emu/g）與已知釓基造影劑（GBCAs）的順磁性完全不同，這導(dǎo)致其橫向磁豫率（r₂）很低，有利于T₁加權(quán)MRI成像。更重要的是，這些大分子釓螯合物的生物安全性較高，且合成方法簡單，易于放大，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究成果以“Facile Synthesis of Weakly Ferromagnetic Organogadolinium Macrochelates-Based T₁-Weighted Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents”為題發(fā)表于Advanced Science（影響因子17.521）。

  大分子釓螯合物Gd-PAA和Gd-PASP的結(jié)構(gòu)式如圖1A、B所示，并與商業(yè)GBCA Gadavist的結(jié)構(gòu)相比較（圖1C）。根據(jù)配位化學(xué)，Gd³⁺與PAA的羧基反應(yīng)生成大分子釓螯合物Gd-PAA，或與PASP的羧基和氨基螯合生成大分子釓螯合物Gd-PASP。Gd³⁺很難從Gd-PAA或Gd-PASP中釋放，因為Gd-PAA過剩的羧基和Gd-PASP過剩的羧基和氨基會很快捕獲并配位游離Gd³⁺，確保了體內(nèi)應(yīng)用的生物安全性。此外，OGMCs的合成方法簡單，易于放大生產(chǎn)（圖1D-G）。Gd-PAA和Gd-PASP分別在20 mL、2.0 L以及20 L反應(yīng)釜中逐步放大合成后仍具有相近的突出的弛豫性能（r₁ > 50 mM^-1 s^-1， r₂/r₁ < 1.6, 3.0 T）。因此，這些弱鐵磁性大分子釓螯合物作為T₁加權(quán)MRI 造影劑應(yīng)用具有巨大潛力。

圖1. 大分子釓螯合物的結(jié)構(gòu)及大規(guī)模合成場景

  將大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的T₁加權(quán)MRI圖像與商業(yè)Gadavist、純水進(jìn)行比較（圖2A-D），灰度圖像和相應(yīng)的偽彩圖像顯示，Gd-PAA12和Gd-PASP11的MRI成像效果均明顯優(yōu)于商業(yè)Gadavist。定量分析結(jié)果顯示，Gd-PAA12或Gd-PASP11的信噪比（ΔSNR）顯著高于Gadavist（****P < 0.0001，圖2E, F），進(jìn)一步證明大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11具有較強(qiáng)的T₁加權(quán)成像性能。圖2G, H顯示，大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的磁性均為弱鐵磁性（Ms < 1.0 emu/g）。

  大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的生物安全性和T₁加權(quán)MRI性能在細(xì)胞和小鼠實驗中得到了進(jìn)一步的證實，克服了商業(yè)小分子釓螯合物和已報道GBCAs存在的腎毒性和腦沉積等問題。

圖2. 大分子釓螯合物的T₁加權(quán)MRI圖像和磁性表征結(jié)果

  綜上所述，該研究工作開發(fā)了一種基于弱鐵磁性大分子釓螯合物的新型MRI造影劑，由于超高r₁值和低r₂/r₁比值而具有優(yōu)異的T₁加權(quán)MRI成像性能，而且合成方法簡單，易于放大生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

  原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202205109