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  釓基磁共振成像（MRI）造影劑（GBCAs）都是順磁性？不！南方醫科大學沈折玉教授課題組近期開發的一種大分子釓螯合物是鐵磁性GBCAs。

  鐵磁的磁性都很強？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的磁性很弱（Ms < 1.0 emu/g）。

  釓螯合物的縱向磁豫率(r₁)都很小（~ 4 mM^-1 s^-1, 3.0T）？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的r₁值大于50 mM^-1 s^-1 (3.0 T)。

  MRI具有無輻射、無損傷、軟組織對比度高、成像參數多、圖像分辨率高以及可任意方位斷層掃描成像等諸多優勢。在臨床應用中，為了提高某些疾病的MRI圖像質量，會優先使用造影劑。T₁造影劑產生明亮的圖像效果，T₂造影劑產生的圖像較周圍正常組織更暗。基于磁性氧化鐵納米顆粒（MIONs）的T₂造影劑由于固有的暗信號、體內降解和清除速率慢、高磁矩引起磁敏感偽影等缺點不利于實際臨床應用。2008年肝特異性T₁造影劑普美顯（Gd-EOB-DTPA）的上市加速了T₂造影劑的退市。目前，T₁造影劑幾乎占據了整個MRI造影劑的市場。

  南方醫科大學沈折玉教授長期聚焦于MRI造影劑相關研究，在近期工作基礎上（Nano Today 2022, https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101663; Small 2022, 18, 2202705;Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Lett. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163;Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組開發了一種基于大分子釓螯合物的新型MRI造影劑，具體地，通過Gd³⁺與大分子（如：聚丙烯酸（PAA）和聚天冬氨酸（PASP））的羧基和/或氨基進行配位反應，成功合成了組分簡單的大分子釓螯合物Gd-PAA和Gd-PASP。Gd-PAA和Gd-PASP由于其超高的r₁值（> 50 mM^-1 s^-1, 3.0 T）和低r₂/r₁比值（< 1.6, 3.0 T）具有優異的T₁加權MRI成像性能。此外，這些大分子釓螯合物的弱鐵磁性（Ms < 1.0 emu/g）與已知釓基造影劑（GBCAs）的順磁性完全不同，這導致其橫向磁豫率（r₂）很低，有利于T₁加權MRI成像。更重要的是，這些大分子釓螯合物的生物安全性較高，且合成方法簡單，易于放大，具有臨床轉化潛力。該研究成果以“Facile Synthesis of Weakly Ferromagnetic Organogadolinium Macrochelates-Based T₁-Weighted Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents”為題發表于Advanced Science（影響因子17.521）。

  大分子釓螯合物Gd-PAA和Gd-PASP的結構式如圖1A、B所示，并與商業GBCA Gadavist的結構相比較（圖1C）。根據配位化學，Gd³⁺與PAA的羧基反應生成大分子釓螯合物Gd-PAA，或與PASP的羧基和氨基螯合生成大分子釓螯合物Gd-PASP。Gd³⁺很難從Gd-PAA或Gd-PASP中釋放，因為Gd-PAA過剩的羧基和Gd-PASP過剩的羧基和氨基會很快捕獲并配位游離Gd³⁺，確保了體內應用的生物安全性。此外，OGMCs的合成方法簡單，易于放大生產（圖1D-G）。Gd-PAA和Gd-PASP分別在20 mL、2.0 L以及20 L反應釜中逐步放大合成后仍具有相近的突出的弛豫性能（r₁ > 50 mM^-1 s^-1， r₂/r₁ < 1.6, 3.0 T）。因此，這些弱鐵磁性大分子釓螯合物作為T₁加權MRI 造影劑應用具有巨大潛力。

圖1. 大分子釓螯合物的結構及大規模合成場景

  將大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的T₁加權MRI圖像與商業Gadavist、純水進行比較（圖2A-D），灰度圖像和相應的偽彩圖像顯示，Gd-PAA12和Gd-PASP11的MRI成像效果均明顯優于商業Gadavist。定量分析結果顯示，Gd-PAA12或Gd-PASP11的信噪比（ΔSNR）顯著高于Gadavist（****P < 0.0001，圖2E, F），進一步證明大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11具有較強的T₁加權成像性能。圖2G, H顯示，大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的磁性均為弱鐵磁性（Ms < 1.0 emu/g）。

  大分子釓螯合物Gd-PAA12和Gd-PASP11的生物安全性和T₁加權MRI性能在細胞和小鼠實驗中得到了進一步的證實，克服了商業小分子釓螯合物和已報道GBCAs存在的腎毒性和腦沉積等問題。

圖2. 大分子釓螯合物的T₁加權MRI圖像和磁性表征結果

  綜上所述，該研究工作開發了一種基于弱鐵磁性大分子釓螯合物的新型MRI造影劑，由于超高r₁值和低r₂/r₁比值而具有優異的T₁加權MRI成像性能，而且合成方法簡單，易于放大生產，具有良好的應用前景。

  原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202205109