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  細(xì)菌免疫療法可以追溯到19世紀(jì)，人們利用熱滅活鏈球菌和粘質(zhì)沙雷氏菌（稱為Coley毒素）制成安全性較高的疫苗，并成功應(yīng)用于黑色素瘤、骨髓瘤等疾病的治療。另一個成功的例子是卡介苗（BCG），它是一種減毒牛型結(jié)核分枝桿菌變異株，最初是設(shè)計(jì)為結(jié)核病疫苗，并于1990年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療膀胱癌。近年來，大量的研究表明，有多種細(xì)菌如大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、梭狀芽胞桿菌等兼性或?qū)Ｐ詤捬蹙瓤纱┩干顚咏M織并定植于缺氧的腫瘤微環(huán)境中。憑借其富含的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，定植的細(xì)菌可以有效觸發(fā)先天免疫應(yīng)答，提高腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤，最終產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤消退的作用。基于此，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院劉盡堯團(tuán)隊(duì)基于表面涂層策略發(fā)展了一種在細(xì)菌表面修飾雙重免疫活性分子的方法，即利用多巴胺氧化原位聚合反應(yīng)，在形成聚多巴胺（PDA）納米涂層的同時，借助PDA的化學(xué)反應(yīng)活性進(jìn)一步連接免疫檢查點(diǎn)抑制劑和病原體抗原，提出一種雙重抗腫瘤和抗病毒免疫活化策略，為細(xì)菌免疫療法的進(jìn)一步發(fā)展拓展新思路。

  鑒于腫瘤患者比普通人群更容易感染新型冠狀病毒，同時其重癥和死亡比率均高于普通人群，且目前缺乏有效的臨床防治手段這一事實(shí)，作者將αPD1抗體和新型冠狀病毒抗原S1蛋白通過PDA納米涂層同時連接至細(xì)菌表面，開發(fā)了一類基于表面涂層細(xì)菌的雙重抗腫瘤和抗病毒疫苗。該研究結(jié)果表明：表面修飾的大腸埃希氏菌（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）可攜帶雙重免疫活性納米涂層深入腫瘤中心的缺氧和壞死區(qū)域，隨著細(xì)菌在腫瘤部位的定植，其可與腫瘤細(xì)胞爭奪腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)，同時其固有的免疫原性可使腫瘤內(nèi)的免疫抑制微環(huán)境逆轉(zhuǎn)成免疫活化狀態(tài)。其次，細(xì)菌與αPD1抗體和S1蛋白聯(lián)合能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原遞呈，進(jìn)而提高淋巴結(jié)和腫瘤組織中細(xì)胞毒性T細(xì)胞的表達(dá)水平。此外，血清中可產(chǎn)生高水平的S1蛋白特異性免疫球蛋白G (IgG)抗體，從而引發(fā)有效的抗病毒免疫力。并且，所連接的αPD1抗體可有效阻斷免疫檢查點(diǎn)，從而引發(fā)強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)，在小鼠皮下結(jié)腸癌和黑色素瘤模型中展現(xiàn)出顯著抑制腫瘤生長的效果。鑒于多巴胺共沉積方法可引入不同結(jié)構(gòu)的生物活性功能分子，基于表面涂層細(xì)菌的雙重免疫活化策略可為開發(fā)兼具腫瘤治療和預(yù)防傳染病能力的多模式疫苗提供平臺。 

  相關(guān)研究工作以“Dressing bacteria with a hybrid immunoactive nanosurface to elicit dual anticancer and antiviral immunity”為題發(fā)表在Advanced Materials上。課題組劉穎博士后和博士研究生張蒙蒙、王馨悅為該論文共同第一作者，劉盡堯研究員、王露助理研究員及曹湞萍副研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到科技部合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、2017年國家海外高層次人才引進(jìn)青年項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委面上和青年項(xiàng)目、上海市探索者計(jì)劃、上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉項(xiàng)目等支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202210949