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北京大學(xué)高衛(wèi)平教授團(tuán)隊(duì) JACS：乏氧響應(yīng)型高分子-藥物偶聯(lián)物促進(jìn)藥物滲透和抗腫瘤效果

2023-01-09 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：乏氧響應(yīng)性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物聚氮氧化物抗腫瘤

乏氧是實(shí)體瘤微環(huán)境的一大特征，腫瘤血管異常，腫瘤細(xì)胞的快速增殖，使得血管中的氧供低于細(xì)胞增殖的氧氣消耗。乏氧與腫瘤的異常增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移，治療抵抗高度相關(guān)。然而，乏氧也為腫瘤靶向治療提供了潛在機(jī)會。

近期，北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平教授課題組通過定點(diǎn)原位聚合技術(shù)合成了具有乏氧響應(yīng)性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物干擾素-聚氮氧化物（IFN-PODMA）（圖1 a）, IFN-PODMA可以被腫瘤乏氧區(qū)域高表達(dá)的CYP450酶還原為IFN-PDMA，腫瘤的微酸環(huán)境使得IFN-PDMA質(zhì)子化，質(zhì)子化的IFN-PDMA與帶負(fù)電荷的腫瘤細(xì)胞靜電吸附，通過靜電吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用促使偶聯(lián)物向腫瘤深處滲透（圖1b）。靜脈注射后，IFN-PODMA在腫瘤組織中的保留與臨床使用的長效干擾素PEGASYS類似，但遠(yuǎn)高于IFN（圖2a）。IFN-PODMA對體內(nèi)腫瘤和3D腫瘤細(xì)胞球（MTSs）的滲透性遠(yuǎn)高于PEGASYS和IFN（圖2b，c）。同時(shí)，IFN-PODMA對黑色素瘤小鼠的抗腫瘤效果和對腫瘤組織細(xì)胞的殺傷性遠(yuǎn)高于PEGASYS和IFN（圖 3）。這項(xiàng)工作首次揭示了藥物-聚氮氧化物偶聯(lián)物向腫瘤乏氧區(qū)域滲透的機(jī)制。
該工作以“Hypoxia-Triggered Bioreduction of Poly(Noxide)?Drug Conjugates Enhances Tumor Penetration and Antitumor Efficacy”為題發(fā)表在《J. Am. Chem. Soc》上。文章第一作者是北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士生張龍帥。該研究得到國家自然科學(xué)基金委的支持。

圖1 (a) Sortase A酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)連接和通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）在IFN的C端原位生長IFN-PODMA偶聯(lián)物；乏氧條件下，CYP450酶催化IFN-PODMA還原為IFN-PDMA；PDMA在酸性條件下進(jìn)一步質(zhì)子化。(b) IFN-PODMA可以在體內(nèi)長循環(huán)（I）；一旦它進(jìn)入腫瘤（II）；在腫瘤的乏氧區(qū)域被CYP450酶還原為IFN-PDMA（III）；質(zhì)子化的IFN-PDMA通過靜電吸附作用（IV）與帶負(fù)電荷的腫瘤細(xì)胞通過靜電吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（V），促使偶聯(lián)物向腫瘤深處滲透。

圖2. (a) 靜脈注射IFN類似物后，在特定時(shí)間點(diǎn)的腫瘤中IFN的濃度。(b) 在體內(nèi)腫瘤中IFN類似物的滲透性。(c) 乏氧條件下，Cy5標(biāo)記的IFN類似物對C8161腫瘤細(xì)胞球（3D MTSs）的滲透情況。

圖3. IFN-PODMA在黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤活性。(a)小鼠腫瘤生長曲線。(b) 小鼠的生存曲線。(c) 治療后的腫瘤組織的H&E染色。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c10188

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（責(zé)任編輯：xu）

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