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東華大學(xué)李靜超課題組《Adv. Mater.》：聲激活型納米藥物伴侶擴(kuò)大免疫原性細(xì)胞死亡和緩解骨髓來源抑制細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫治療

2023-05-15 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：聲激活半導(dǎo)體聚合物納米藥物伴侶抗腫瘤藥物遞送免疫治療

近年來，結(jié)合聲動(dòng)力療法（SDT）和免疫療法的聲免疫療法為腫瘤提供了一種新的治療策略。除了直接消融實(shí)體瘤，SDT還誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，SDT過程會(huì)消耗腫瘤部位氧氣，一方面加劇腫瘤乏氧微環(huán)境，導(dǎo)致ICD效應(yīng)有限；另一方面乏氧的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSCs）在腫瘤部位的募集，擾亂腫瘤內(nèi)免疫平衡，這極大地限制了聲免疫療法在臨床上的應(yīng)用。

基于以上背景，東華大學(xué)李靜超課題組設(shè)計(jì)了一種聲激活型半導(dǎo)體聚合物納米藥物伴侶（SPN_T_i），該雙藥體系是由活性氧響應(yīng)型的載體PS-TK-PEG封裝有機(jī)半導(dǎo)體聚合物，乏氧響應(yīng)型前藥偶聯(lián)物（TPZ-conjugate）和MDSCs靶向藥物（ibrutinib）構(gòu)建而成。該體系在癌癥治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)：(i)這種納米藥物可以有效地聚集在腫瘤部位，在超聲治療下產(chǎn)生¹O₂和消耗氧氣，從而實(shí)現(xiàn)SDT效應(yīng)。SDT過程中產(chǎn)生的¹O₂不僅誘導(dǎo)ICD觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且破壞¹O₂可切割的PS-TK-PEG和納米粒子的完整性，從而使TPZ-conjugate和ibrutinib能夠原位特異性遞送到腫瘤區(qū)域；(ii)由于SDT引起的氧氣消耗，腫瘤微環(huán)境的乏氧加劇，導(dǎo)致TPZ-conjugate激活，從而誘導(dǎo)ICD效應(yīng)的增強(qiáng)，釋放的ibrutinib可抑制乏氧誘導(dǎo)的MDSCs募集，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷腫瘤性能；(iii)通過SPN_Ti介導(dǎo)的增強(qiáng)型免疫效應(yīng)有效地抑制了荷瘤小鼠模型中雙側(cè)腫瘤生長(zhǎng)并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

圖1. SPN_Ti的合成路線及聲免疫療法示意圖。

作者首先通過納米共沉淀法合成了聲激活型有機(jī)半導(dǎo)體聚合物納米藥物伴侶（SPN_Ti）以及對(duì)照材料（SPN₀，SPN_i，SPN_T），并對(duì)四種納米體系進(jìn)行了一系列表征。研究結(jié)果表明，四種納米藥物體系均表現(xiàn)良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)并且具有相似的水合粒徑，表面電勢(shì)，熒光性能以及¹O₂產(chǎn)生性能。此外，利用高效液相色譜對(duì)體外藥物釋放進(jìn)行探究，SPN_T_i在超聲照射10 min后可有效促進(jìn)TK鍵斷裂，導(dǎo)致TPZ-conjugate和ibrutinib的特異性釋放，證實(shí)了超聲照射可以破壞SPN_T_i的納米結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)聲激活型藥物釋放。

圖2. SPN_T_i及對(duì)照材料的體外表征

作者通過納米顆粒和細(xì)胞器共定位實(shí)驗(yàn)研究了SPN_T_i的內(nèi)吞途徑，并對(duì)SPN_T_i超聲之后的治療效果，ROS產(chǎn)生性能，腫瘤細(xì)胞的乏氧情況（HIF-1α），以及ICD的相關(guān)信號(hào)分子（ATP，CRT，HMGB1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，證明SPN_T_i在超聲照射后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS并使腫瘤細(xì)胞變得乏氧，可以實(shí)現(xiàn)更好的治療效果以及增強(qiáng)型ICD效應(yīng)。

圖3. SPN_T_i體外治療效果和ICD性能評(píng)價(jià)

作者利用乳腺癌雙側(cè)腫瘤小鼠模型對(duì)SPN_T_i及對(duì)照材料在腫瘤部位的藥物富集情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以及對(duì)原發(fā)瘤超聲處理后分析了原發(fā)瘤內(nèi)部的ROS產(chǎn)生情況以及腫瘤內(nèi)HIF-1α的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SPN_T_i在腫瘤內(nèi)有很好的富集效果，并且在超聲照射下可以產(chǎn)生ROS并加劇腫瘤內(nèi)部的乏氧微環(huán)境，從而促進(jìn)TPZ-conjugate的活化和誘導(dǎo)ICD。

圖4. 體內(nèi)腫瘤富集、ROS產(chǎn)生及缺氧情況評(píng)價(jià)

在體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，作者通過一次注射納米顆粒加超聲以及三次注射納米顆粒加超聲評(píng)價(jià)SPN_T_i的治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三次注射納米顆粒并進(jìn)行超聲照射可以進(jìn)一步提高治療效果，導(dǎo)致原發(fā)瘤和遠(yuǎn)端瘤的完全消失。另外，SPN_T_i+超聲與PD-L1抗體聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤療效。治療結(jié)束后的第40天，作者用切片染色評(píng)價(jià)了小鼠腫瘤的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SPN_T_i具有最好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。

圖5. 體內(nèi)治療效果評(píng)價(jià)

圖6. 體內(nèi)抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果評(píng)價(jià)

作者進(jìn)一步分析了增強(qiáng)型ICD效果和免疫激活情況。SPN_T_i+US和SPN_T+US組腫瘤部位的ATP和CRT與SPN₀+US和SPN_i+US相比，有著更為明顯的上升趨勢(shì)，HMGB1有著明顯的下降趨勢(shì)。作者利用流式細(xì)胞術(shù)分析了DC細(xì)胞的成熟情況，結(jié)果表明SPN_T_i+US療法顯著促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟。在SPN₀+US和SPN_T+US組，因?yàn)槌曉斐傻姆ρ跫觿。龠M(jìn)了MDSCs在腫瘤部位的富集，而SPN_i+US和SPN_T_i+US組對(duì)MDSCs表現(xiàn)良好的緩解作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控。該團(tuán)隊(duì)隨后通過流式細(xì)胞術(shù)對(duì)原發(fā)瘤和遠(yuǎn)端瘤部位CD4⁺T細(xì)胞，CD8⁺T細(xì)胞以及T_re_g細(xì)胞進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明SPN_T_i+US治療組腫瘤內(nèi)T_reg細(xì)胞含量明顯降低，并且腫瘤內(nèi)CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞的表達(dá)量明顯升高。

圖7. 體內(nèi)ICD誘導(dǎo)能力和免疫反應(yīng)激活評(píng)估

綜上所述，該納米藥物伴侶可以在超聲介導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位特異性遞送藥物，與傳統(tǒng)的和腫瘤微環(huán)境可激活的藥物遞送納米系統(tǒng)相比，能夠?qū)崿F(xiàn)更精確的藥物遞送和免疫治療效應(yīng)。該研究提出了超聲可激活型納米雙藥體系，通過超聲活化兩種藥物的按需釋放同時(shí)實(shí)現(xiàn)ICD增強(qiáng)和MDSCs緩解。考慮到超聲具有令人滿意的組織穿透深度，這種聲激活型免疫治療策略有望適用于深層原位腫瘤模型的治療。

該研究成果以“Augmenting Immunogenic Cell Death and Alleviating Myeloid-Derived Suppressor Cells by Sono-Activatable Semiconducting Polymer Nanopartners for Immunotherapy”為題發(fā)表在Advanced Materials。論文第一作者為東華大學(xué)碩士生丁夢(mèng)斌，通訊作者為東華大學(xué)李靜超研究員。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市高等學(xué)校特聘教授（東方學(xué)者）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)基金的資助。

原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302508

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（責(zé)任編輯：xu）

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