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東華大學李靜超課題組 Nano Today：聲激活型半導體聚合物納米反饋劑用于腫瘤免疫治療

2023-08-12 來源：高分子科技

盡管免疫治療與其他治療方法的結合為腫瘤治療提供了可能性，但癌癥治療后免疫抑制通路的上調仍嚴重影響治療效果。針對這個問題，東華大學李靜超團隊設計了一種用于癌癥免疫治療的聲激活型半導體聚合物納米反饋劑(SPN_SA)對上調的免疫抑制通路進行雙重調控。SPN_SA包含半導體聚合物納米顆粒(SPN)作為聲敏劑、腺苷受體A2A拮抗劑(SCH58261)、程序性死亡配體1(PD-L1)抗體(aPD-L1)和單線態氧(¹O₂)響應型片段(如圖1)。在超聲(US)作用下，SPN產生¹O₂用于聲動力療法(SDT)和誘導免疫原性細胞死亡(ICD)，同時上調腺苷水平和PD-L1表達。此外，產生的¹O₂可切斷¹O₂響應型片段，實現SCH58261和aPD-L1的按需釋放。釋放的SCH58261和aPD-L1作為反饋劑，同時緩解上調的免疫抑制腺苷和PD-L1途徑，從而進一步擴大抗腫瘤免疫效應。在雙側荷瘤小鼠模型中，SPN_SA聯合超聲激活能顯著抑制腫瘤的生長和轉移。因此，本研究提供了一個聲激活型納米平臺用于通過反饋調節治療后的免疫抑制通路以精確擴大免疫治療效果。

圖1. (a)通過納米共沉淀和表面修飾構建SPN_SA；(b)超聲激活SPN_SA誘導ICD、免疫抑制途徑雙調控和SDT聯合免疫治療的機制示意圖。

該團隊首先通過納米共沉淀制備聲激活型有機半導體聚合物納米體系（SPN_SA），并按照類似的方法合成SPN₀和SPN_S作為對照納米體系，并對這三種納米體系進行了一系列表征（圖2）。研究結果表明，這三種SPNs均表現出良好的顆粒分散性和穩定均勻的球狀形態并且具有相似的水合粒徑、表面電勢、熒光性能以及¹O₂產生性能等，證明了納米顆粒的成功制備。

圖2. (a) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的TEM圖像；(b) SPN₀、SPN_S和SPN_SA中蛋白質含量測量；(c) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的水動力學直徑；(d) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的表面Zeta電位；(e) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的吸收光譜；(f) SPN₀、SPN_S和SPN_SA的熒光性質；(g)通過測量SOSG探針的熒光強度評估¹O₂的產生；(h)聲激活后SCH58261和aPD-L1的累積釋放率。

該團隊對納米顆粒的體外治療效果、ICD效果以及DCs成熟進行了評估（如圖3）。作者通過納米顆粒和細胞器共定位實驗研究了SPN_SA的內吞途徑，并對SPN_SA超聲之后的治療效果、ROS產生能力、細胞層面腺苷表達水平以及ICD的相關信號分子（ATP，CRT，HMGB1）進行評價，證明SPN_SA在US照射后會在細胞內產生大量ROS，可以實現更好的治療效果以及增強ICD效應。

圖3. (a)細胞與SPN₀、SPN_S和SPN_SA孵育后的熒光圖像(紅色熒光信號來源于PFODBT，藍色細胞經Hoechst染色)；(b)體外納米顆粒吞噬的流式細胞術分析；(c) 4T1細胞存活率分析；(d)納米顆粒和US共處理后4T1細胞內ROS產生評估；(e)免疫熒光染色分析細胞表面CRT水平；(f) 4T1細胞經納米顆粒和US共同處理后分泌HMGB1的水平；(g)不同處理的4T1細胞分泌ATP分析；(h)不同處理的4T1細胞中腺苷水平分析；(i)成熟DCs的流式細胞儀分析。

作者采用雙側皮下4T1腫瘤小鼠模型評價體內的治療效果(如圖4)。采用體內熒光成像技術評價納米顆粒在腫瘤內的積累情況，證實了納米顆粒在腫瘤部位的有效富集。通過檢測小鼠腫瘤的生長曲線證明了該納米體系在體內的增強型治療效果。組織學分析結果進一步驗證了SPN_SA經超聲激活后表現出最佳的抗腫瘤效果。

圖4. (a)分析抗腫瘤作用的實驗方案；(b)利用熒光成像評價體內腫瘤富集；(c)注射SPN₀、SPN_S和SPN_SA的小鼠在注射后不同時間腫瘤區域的熒光強度；(d-e)小鼠原發腫瘤(d)和遠端腫瘤(e)的生長曲線；(f-g)治療后原發腫瘤(f)和遠端腫瘤(g)的重量；(h-i)原發腫瘤(h)和遠端腫瘤(i)的H&E染色圖片。

隨后，作者采用流式細胞術分析了小鼠體內免疫激活情況（如圖5）。SPN_SA + US組的成熟DCs的百分比(39.9%)高于其他治療組(10.6%-37.1%)，驗證了ICD作用對DC成熟的促進作用。雙側腫瘤中CD4⁺和CD8⁺ T細胞水平在SPN_SA + US組中最高，而T_reg細胞水平在SPN_SA + US組中最低，證實該納米體系引起最強的免疫效應。

圖5. (a)腫瘤引流淋巴結DC成熟的流式分析；(b)各組成熟DCs的百分比；(c)原發腫瘤中的CD4⁺和CD8⁺T細胞的流式分析；(d)原發腫瘤中CD4⁺和CD8⁺T細胞的水平；(e)遠端腫瘤中的CD4⁺和CD8⁺T細胞的流式分析；(f)遠端腫瘤組織中CD4⁺和CD8⁺T細胞的水平；(g-h)原發腫瘤(g)和遠端腫瘤(h)中的T_reg細胞的流式分析；(i)雙側腫瘤中T_reg細胞的水平。

因此，作者報道了一種利用聲激活型半導體聚合物納米反饋劑(SPN_SA)緩解上調的免疫抑制途徑的雙重調控策略，以擴大免疫治療效果。超聲作用下SPN_SA介導的SDT可誘導ICD效應，促進DCs成熟，但上調腺苷水平和PD-L1表達。通過SDT產生的¹O₂破壞SPN_SA內的¹O₂響應型片段，以按需釋放負載的A2AR拮抗劑和表面結合的aPD-L1。這兩種免疫調節劑作為反饋，同時緩解上調的腺苷和PD-L1免疫抑制通路，進一步擴大抗腫瘤免疫效應。這種治療策略可實現雙側腫瘤生長和腫瘤轉移的有效抑制。該研究成果以題為《Dual-modulation of immunosuppressive pathways using sono-activatable semiconducting polymer nanofeedbacks for cancer immunotherapy》發表在國際知名期刊Nano Today。東華大學為第一通訊單位，東華大學碩士研究生于寧悅為本文第一作者，東華大學李靜超研究員、國家納米科學中心蔡絨副研究員以及暨南大學附屬珠海第一人民醫院放射科于向榮主任為通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金、上海市科委、上海市高等學校特聘教授（東方學者）和珠海市科技廳等項目的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013223001937?dgcid=coauthor

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（責任編輯：xu）

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