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  目前，同步裂解回路策略與物理封裝技術(shù)均可有效控制細菌數(shù)量和行為，提高存活和定植效率，并有效控制工程菌裂解和胞內(nèi)貨物釋放。口服蛋白疫苗具有安全性高、依從性強等優(yōu)勢，臨床上主要用于預(yù)防腸道病原體感染。然而，由于胃腸道轉(zhuǎn)運（GIT）過程中存在各種酶和胃部酸性pH，口服蛋白疫苗的生物活性大大降低，限制了其治療效果。

  針對這一問題，天津大學王漢杰教授和劉培源設(shè)計了一種可編程的口服工程菌水凝膠，用于腸道原位生產(chǎn)和釋放腫瘤納米疫苗，為口服蛋白疫苗的應(yīng)用提供一種新方法。研究成果A Programmable Oral Bacterial Hydrogel for Controllable Production and Release of Nanovaccine for Tumor Immunotherapy發(fā)表在Biomaterials期刊。

  在本研究中，研究團隊利用合成生物學技術(shù)構(gòu)建了一種群感裂解釋放納米疫苗的工程菌，并通過海藻酸鈉/殼聚糖水凝膠進行包裹，在GIT過程中為工程菌提供時空保護，提高存活率。口服工程菌水凝膠在腸道環(huán)境下發(fā)生崩解，釋放的工程菌內(nèi)部表達納米疫苗。在合成生物同步裂解電路的時空控制下，納米疫苗從工程菌中釋放出來，激活腸道粘膜免疫，進而激活全身免疫。以皮下結(jié)直腸癌模型為例，探究了納米疫苗的免疫激活效果。

研究內(nèi)容：

  （1）為了提高口服工程菌的遞送效率，本研究將工程菌與海藻酸鈉溶液共混，利用注射泵勻速擠出，在氯化鈣溶液中固化形成微球，微球的大小可通過注射泵流速控制。隨后，在其表面包覆一層殼聚糖，制備的B@SC水凝膠微球具有很好的包封性能，可有效保護工程菌在胃模擬液的活性，并實現(xiàn)其在腸模擬液中的有效釋放。

圖1：口服工程菌水凝膠的制備與表征

  （2）為了實現(xiàn)納米疫苗的生產(chǎn)與釋放，本研究以細菌微室（BMC）為骨架，在其表面展示AH1-A5抗原。在群感裂解回路（SLC）的控制下，工程菌發(fā)生周期性震蕩裂解，實現(xiàn)納米疫苗（BMC-AH1-A5）的累積釋放。

圖2：工程菌生產(chǎn)與釋放納米疫苗的表征

  （3）為了驗證釋放的納米疫苗的免疫激活作用，本研究利用體外和體內(nèi)實驗探究了免疫細胞的激活效果。與BMC相比，BMC-AH1-A5納米疫苗可有效激活抗原提呈細胞，并進一步激活CD4⁺T和CD8⁺T細胞，從而殺傷腫瘤細胞。

圖3：納米疫苗的體外和體內(nèi)免疫激活作用研究

  （4）通過構(gòu)建皮下腫瘤模型，驗證口服工程菌水凝膠的腸道粘膜免疫激活效果。口服工程菌水凝膠可在體生產(chǎn)并釋放BMC-AH1-A5納米疫苗，激活腸系膜淋巴結(jié)中的CD4⁺T和CD8⁺T細胞，從而抑制皮下腫瘤生長。

圖4：口服工程菌水凝膠抑制皮下腫瘤生長

（5）進一步驗證了口服工程菌水凝膠的全身免疫激活效果。BMC-AH1-A5納米疫苗有效激活脾臟中的免疫細胞，并促進相關(guān)免疫因子生成。

圖5：口服工程菌水凝膠激活獲得性免疫作用

  綜上，這項工作將材料學與合成生物學相結(jié)合，構(gòu)建了一種可編程口服工程菌水凝膠，為口服蛋白疫苗的生物醫(yī)學應(yīng)用提供了新思路。論文第一作者為徐州醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院張英英副教授和天津大學生命科學學院碩士研究生康如如，天津大學生命科學學院王漢杰教授和劉培源為該文章的共同通訊作者。該研究工作獲得國家重點研發(fā)計劃“合成生物學”專項、國家自然科學基金委員會優(yōu)秀青年科學基金項目、面上項目、江蘇省自然科學基金等經(jīng)費資助。

  參考文獻：1. Zhang Y, Kang R, Zhang X, Pang G, Li L, Han C, Liu B, Xue X, Liu J, Sun T, Wang T, Liu P, Wang H. A programmable oral bacterial hydrogel for controllable production and release of nanovaccine for tumor immunotherapy. Biomaterials. 2023, 299:122147.

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961223001552