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  阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作為最常見的神經退行性疾病，目前仍然是世界前十大疾病中唯一一個無法預防、治愈和延緩的疾病。AD作為腦部疾病其復雜的致病機制和難以逾越的血腦屏障成為其治療中最重要的2個難點。為克服血腦屏障，改善AD的病理特征，四川大學高會樂教授課題組前期構建了一系列的腦靶向納米粒用于AD的聯合治療，顯著提高了AD模型小鼠的記憶水平（Adv Funct Mater 2020，Acta Pharm Sin B 2021， Adv Sci 2022， Research 2023，Adv Mater 2023）。然而這類納米遞送系統均為靜脈注射，這對于長病程的AD而言無疑會增加感染風險和降低患者依從性。基于此，四川大學高會樂課題組創新性的提出了口服腦靶向納米制劑用于AD的聯合治療，該研究近期發表在ACS Nano上。

  團隊基于體內天然生理屏障的吸收特性，開發了一種能夠克服口服入腦多重復雜屏障的納米顆粒用于AD的多靶點治療。選用PLGA-PEG為納米載體骨架，利用其親水性和帶負電的特性促進納米粒在粘液屏障的快速滲透，同時也避免了單核吞噬系統對納米粒的清除從而增加納米粒在體內的循環時間。隨后通過在PEG末端接枝適量α-吡喃甘露糖苷實現對腸上皮細胞和腦內皮細胞上GLUT1的雙重靶向。此外，為了進一步提高甘露糖修飾納米粒的入腦效果，該團隊采用了血糖調控策略使得納米粒能夠搭乘GLUT1從血管側至腦實質側的循環表達的便車而進入腦部。最后納米粒包裹的芬戈莫德從中釋放，調控了異常活化的小膠質細胞和星形膠質細胞：（1）將小膠質細胞從促炎M1表型轉化為抗炎M2表型，恢復了其對Aβ和Tau等有毒蛋白質的吞噬能力，降低了炎癥介質的釋放。（2）正常化激活的星形膠質細胞不僅減少了促炎因子的釋放，還增加了抗炎因子和神經保護因子的釋放。最終緩解了神經炎癥和氧化應激，有效地重塑AD異常病變微環境。該研究考慮了納米藥物臨床轉化至關重要的多重因素，包括首選給藥途徑、穩定性和安全性等，開發了一種簡單高效的納米遞送系統。納米粒子通過適應生理屏障的變化，從而克服口服入腦的多重障礙，實現了AD的多靶點治療，為AD藥物的創新發展提供了新的思路。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c09715