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  膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致死性的腫瘤之一，患者的中位生存期短，預后差，因此仍然是臨床醫(yī)學中最具挑戰(zhàn)性的疾病之一。傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)、化療和放療，然而由于血腦屏障（BBB）和膠質(zhì)瘤細胞的浸潤，傳統(tǒng)治療往往難以改善患者的功能預后和治療效果。相比之下，免疫療法具有毒性輕、不良反應少、療效高的特點，在各種疾病的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

  基于免疫檢查點阻斷（ICB）的免疫治療利用相關(guān)抑制劑（如程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體（aPD1）和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）抗體）阻斷負性免疫調(diào)節(jié)途徑，重新激活抗腫瘤免疫應答。特別是，PD-1是一種在T細胞和自然殺傷細胞（NK）上均表達的抑制性受體，可與多種腫瘤細胞上表達的PD-L1結(jié)合，從而導致腫瘤的免疫逃逸。此外，NK細胞作為淋巴細胞中的一種先天免疫細胞，具有直接破壞腫瘤細胞的能力，同時也可以協(xié)助T細胞破壞異常細胞。阻斷T細胞和NK細胞上的PD-1受體，重新激活免疫細胞，對于使用aPD1等抑制劑改善腫瘤免疫治療具有至關(guān)重要的意義。

  對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫治療，由于大多數(shù)治療藥物分子（如抗體和酶）必須穿過血腦屏障才能到達腫瘤部位，這一過程被證明是困難的。因此，開發(fā)一種能夠穿透血腦屏障的多功能藥物傳遞系統(tǒng)，有效地將抗體遞送到腦膠質(zhì)瘤部位顯得尤為重要。近年來，研究人員對納米技術(shù)進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)仿生納米技術(shù)在藥物遞送領(lǐng)域有著巨大的潛力。其中，利用細胞膜構(gòu)建的仿生納米藥物以其優(yōu)異的生物相容性、長循環(huán)效應和腦靶向性可以高效地促進納米材料穿透血腦屏障。

  除了抗體介導的ICB治療外，開發(fā)具有內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)活性的納米載體系統(tǒng)用于聯(lián)合和增強腫瘤免疫治療也至關(guān)重要。在許多不同的遞送體系中，含磷樹狀大分子以其高度支化的三維結(jié)構(gòu)、可功能化的表面和均勻的分子量而備受關(guān)注。亞磷酸鈉鹽封端的含磷樹狀大分子不僅可以作為納米載體遞送化療藥物，還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)NK細胞、巨噬細胞等用于對抗炎癥性疾病或腫瘤。此外，亞磷酸鈉鹽封端的含磷樹狀大分子已被證明是一種通用的蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)，因為它們具有末端亞磷酸鈉鹽陰離子基團和富含苯環(huán)的支鏈支架結(jié)構(gòu)，并且可以通過靜電相互作用、氫鍵、陽離子-Π和疏水相互作用負載蛋白質(zhì)。

圖1. AK128-aPD1@M1m納米藥物的制備及協(xié)同調(diào)節(jié)NK細胞和T細胞增強膠質(zhì)瘤的免疫治療。

圖3.（A-B）不同材料處理24 h后的C6細胞和bend.3細胞的活力測定。(C) 激光共聚焦顯微鏡觀察巨噬細胞對不同材料的攝取情況。（D-E）不同材料處理PBMCs后NK細胞比例的代表性流式細胞術(shù)圖和定量分析圖。不同材料處理后（F）顆粒酶B的熒光強度直方圖，（G）IFN-γ和（H）穿孔素的表達分泌測定。（D-H）：Ⅰ，PBS；Ⅱ- 2；Ⅲ，Il-2 + AK128；Ⅳ，IL-2 + AK128-aPD1；V，IL-2 + AK128-aPD1@M1m。

圖5.（A）原位膠質(zhì)瘤的體內(nèi)診斷和治療過程。（B-C）小動物活體熒光成像系統(tǒng)測定不同材料處理后荷瘤小鼠腦部的活體熒光成像圖片和平均輻射效率。（D）不同處理后C6膠質(zhì)瘤小鼠的MR圖像、（E）相對腫瘤體積變化和（F）小鼠體重變化。（G）不同材料組小鼠腦膠質(zhì)瘤切片的H&E、TUNEL、Ki67染色。

圖7.（A-C）不同材料治療11天后外周血、腫瘤和脾臟部位CD3-NK1.1+細胞的代表性流式細胞術(shù)圖。（D）不同治療材料后腫瘤組織中NK細胞分布的定量分析。（E-G）不同材料治療11天后血清細胞因子TNF-α、IFN-γ、顆粒酶B的ELISA測定結(jié)果。

  接下來，團隊探索了AK128-aPD1@M1m NCs抗腫瘤的相關(guān)免疫治療機制，采集治療后11天小鼠的腦部，對相關(guān)免疫細胞進行了流式細胞術(shù)分析，結(jié)果表明AK128-aPD1@M1m組在腫瘤中的CD4⁺T細胞、CD8⁺ T和顆粒酶B陽性CD8+ T細胞比例均最高（圖6A-C、6E-G），調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的分布在所有組中最低（圖6D、6H）。此外，團隊研究了NK細胞在外周血、腫瘤和脾臟中的分布，AK128-aPD1@M1m治療在所有組中NK細胞的外周血、腫瘤和脾臟分布均最高（p < 0.05，圖7A-D）。綜上所述，AK128-aPD1@M1m可以通過T細胞和NK細胞的協(xié)同調(diào)節(jié)，充分激活免疫反應，誘導有效的免疫治療。同時通過ELISA法檢測小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、顆粒酶B水平（圖7E-G）發(fā)現(xiàn)，AK128-aPD1@M1m組在所有組中顯示出三個指標的最高水平（p < 0.01）。

  簡而言之，該研究設(shè)計的仿生納米材料具有多個優(yōu)勢：1）亞磷酸鈉鹽封端的AK128與aPD1絡(luò)合并用M1m偽裝，形成了一種成分簡單、能夠延長血液循環(huán)時間且能跨越血腦屏障的納米藥物；2）具有免疫調(diào)節(jié)活性的AK128可以促進PBMCs中NK細胞的增殖，而遞送的aPD1可以通過ICB重新激活T細胞和NK細胞，促進腫瘤細胞凋亡，從而提高膠質(zhì)瘤的免疫治療效果，實現(xiàn)對免疫細胞的多重調(diào)節(jié)，為腦膠質(zhì)瘤的免疫治療提供了一種新策略。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c13088