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  帕金森病(PD)是最常見的神經退行性疾病之一，以多巴胺能神經元進行性損傷和黑質(SN) α-突觸核蛋白(α-syn)異常積累為主要特征。過度激活的腦免疫微環境是PD快速進展的關鍵因素，由腦內常駐小膠質細胞的神經炎癥和腦外周免疫細胞的持續浸潤共同推動。為解決腦內過度激活的小膠質細胞中產生的神經炎癥問題，目前已經提出了許多策略，包括激活下游的抗炎信號通路如NF-κB或利用納米酶的生物催化。然而，值得注意的是，如果不能及時預防神經炎癥產生的源頭或腦外周免疫細胞浸潤引起的免疫惡化，很難達到治療PD的目的。因此，需要綜合治療的方法以橋接腦內部和外部以重塑PD過度激活的免疫微環境。

圖1. 過表達CCR2的工程細胞外囊泡納米制劑的制備及其對PD治療的調控示意圖

圖3. EVN調節小膠質細胞表型變化的藥理學機制。(A) Nrf2-GPX4信號通路示意圖。(B)不同處理后BV2細胞Nrf2和GPX4表達的WB分析。(C, D)各組Nrf2和GPX4的相對表達量，其中對照組的表達量表示為1 (I:對照組，II:模型，III: MSC^CCR2 EVs, IV: MSeN-DT, V: EVN, VI: tBHQ, VII: ML385, n = 5)。(E)流式細胞術檢測Fe2+熒光探針染色不同條件下BV2細胞內Fe2含量的研究(I:對照組，II:模型，III: MSC^CCR2 EVs, IV: MSeN-DT, V: EVN, VI:(F) JC-1流式細胞術檢測不同處理后BV2細胞線粒體膜電位(I:對照，II:模型，III: MSC^CCR2 EVs, IV: MSeN-DT, V: EVN, n = 3)。(G)不同處理后BV2線粒體代表性生物透射電鏡圖像(紅箭頭:線粒體脊減少，綠箭頭:線粒體脊增加)

  基于之前的說法，他們假設所遞送的DT可以有效激活Nrf2，通過Nrf2?GPX4途徑消除上游ROS的產生，抑制鐵下沉(圖3A)。抑制鐵凋亡和阻斷上游ROS生成的一個重要方面是通過EVN傳遞的DT完全激活Nrf2表達。本研究以Nrf2激動劑叔丁基對苯二酚(TBHQ)和Nrf2抑制劑ML385分別作為陽性和陰性對照。如圖3B、C所示，EVN組通過抑制Keap1蛋白的表達，有效促進Nrf2的胞內釋放。在PD患者的大腦中，細胞中GPX4的失活或減少導致脂質活性氧的產生，從而誘導小膠質細胞中的鐵死亡如圖3B、D所示，與對照組相比，MSeN-DT和EVN上調Nrf2和GPX4的表達。Fe²⁺水平升高是PD患者鐵代謝異常的直接原因。

圖4. EVN在體內抑制神經炎癥的能力評估。(A)不同處理小鼠SN中Iba-1(紅色)的代表性免疫熒光圖像及相應的定量分析，其中假手術組Iba-1的相對MFI為1 (n = 3)。(B)流式細胞術研究不同處理小鼠中腦小膠質細胞表型及不同條件下小膠質細胞CD86和CD206的相應百分比(n = 3)。

圖5. EVN阻止腦外周免疫細胞浸潤的體內治療機制(A?F)不同處理小鼠腦內MPO、DA、8-OHG、CCL2的相對定量(其中假手術組的相對表達量記為1,n = 5)。(H)各組腦內巨噬細胞(CD45^high、CD11^b+)的流式細胞術分析和(I)定量分析。

  他們將8-羥基鳥苷(8-OHG)的表達水平作為氧化損傷的標志物來評估EVN減輕PD腦氧化損傷的能力(圖5A)。與模型組相比，MSC^CCR2 EVs、MSeN-DT和EVN治療組8-OHG表達水平顯著降低，達到與假手術組相似的水平。這說明EVN具有較強的活性氧清除能力。多巴胺(DA)濃度是臨床評價PD治療效果的標準，如圖5B所示，他們還對這些小鼠紋狀體中DA的濃度進行了評估，以進一步證明EVN的治療作用。與PBS組比較，MSC^CCR2 EVs、MSeN-DT和EVN均使小鼠DA濃度升高。特別是，EVN處理小鼠的DA濃度恢復到與假手術組相似的水平。綜上所述，EVN通過激活Nrf2?GPX4通路，有效抑制腦內小膠質細胞的神經炎癥。進一步研究了EVN在體內抑制外周細胞浸潤的能力。

原文鏈接：

Engineered Extracellular Vesicle-Based Nanoformulations That Coordinate Neuroinflammation and Immune Homeostasis, Enhancing Parkinson''''s Disease Therapy. ACS Nano. 2024 Aug 15. doi: 10.1021/acsnano.4c04674.

https://doi.org/10.1021/acsnano.4c04674