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  急性肺損傷（ALI）通常以呼吸窘迫、低氧血癥和炎癥的快速發作為特征，常由創傷、感染或全身性疾病引發。傳統治療方法主要依賴支持性護理如機械通氣和氧療，但這些方法存在局限性且無法精準作用于損傷部位。盡管藥物治療仍是ALI治療的核心手段，但其臨床應用常因副作用而受限。多酚類化合物因其抗氧化和抗炎特性備受關注，但其臨床應用面臨重大挑戰，主要源于生物利用度低諸如口服吸收差、在胃腸道和肝臟中代謝迅速，導致體內有效濃度降低。此外，環境因素（如pH值、溫度和酶解作用）易破壞多酚的穩定性，進一步削弱其療效。高劑量多酚還可能引發肝毒性、腎毒性或與其他藥物產生不良反應。因此，設計合適的靶向載體以改善多酚類藥物的生物利用度與穩定性，對最大化其在ALI治療中的潛力至關重要。

  為突破上述限制，微納米載藥系統的開發成為研究焦點。傳統微球制備技術（如溶劑揮發法、乳液聚合法）存在工藝缺陷如溶劑殘留、粒徑不均、載藥效率低及突釋效應明顯。相比之下，電噴霧技術憑借精準電場調控可制備粒徑均一、結構可控的載藥微球，其低溫加工特性尤其適用于熱敏感藥物。基于同軸電噴技術構建的核殼微球，不僅能通過孔隙率調控實現長達數周的緩釋，還可利用表面功能化修飾（如纖連蛋白涂層）賦予病灶靶向能力，顯著提升肺部藥物蓄積效率。

  近年來，針對ALI中巨噬細胞極化失衡的關鍵機制，研究揭示生物活性蛋白（如纖連蛋白FN）可通過整合素信號通路驅動M2型抗炎表型轉化，與多酚類藥物的抗氧化作用形成互補。這一發現為設計多功能納米載體提供了重要啟示：通過空間分隔負載不同活性成分（即核殼結構），這種載藥方式既可避免分子間相互作用導致的失活，又能實現病灶部位的程序化釋放。此外，有效調控以TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細胞因子過度分泌為特征的"細胞因子風暴"，是炎癥性疾病治療的關鍵環節。這些細胞因子的過量產生會加劇炎癥級聯反應，可能導致多器官損傷或死亡。

圖1、RPG@FN微球的制備及其在ALI中的治療機制示意圖。

圖2、（A）以芘為熒光探針測定的PCL-PEG膠束臨界膠束濃度（CMC）。（B）游離Res、PCL-PEG/Res、RPG、RPG@BSA及RPG@FN的流體力學尺寸和（C）Zeta電位。（D）RPG@FN的掃描電鏡（SEM）圖像及（E）粒徑分布直方圖。（F）FN、RPG@FN、BSA、RPG@BSA和RPG的SDS-PAGE蛋白分析。（G）RPG@FN分散于水、PBS或含10%胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培養基中不同時間段的流體力學尺寸變化。（H）RPG、RPG@BSA及RPG@FN在PBS中的Res累積釋放曲線。（I）RPG、RPG@BSA和RPG@FN于37 °C PBS中持續8周的體外降解曲線。圖（B）、（C）及（G-I）中實驗重復3次（n=3），"ns"表示無統計學差異。

圖3 （A）不同濃度Res、PCL-PEG/Res及RPG@FN處理MH-S細胞24小時的活力（n = 6）。（B）PBS、FN或RPG@FN處理MH-S細胞12小時后的熒光強度及（C）定量分析（n = 3）。（D）RGD預封閉處理對RPG@FN靶向MH-S細胞的熒光強度影響定量分析（n = 3）；C-D圖中FN經Cy5.5標記。（E）不同材料處理12小時后，DCFH-DA探針檢測MH-S細胞活性氧（ROS）的熒光強度及（F）定量分析（n = 3）。（G）LPS激活的MH-S細胞與Res、FN、RPG@BSA或RPG@FN共孵育6小時，DCFH-DA染色后的共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像（標尺：40 μm）。（H）JC-1熒光探針檢測不同材料處理下MH-S細胞線粒體膜電位（MMP）的流式細胞術分析。C-D及F圖中***表示p < 0.001。

圖4、（A）不同處理組MH-S細胞CD86與CD206表達水平的流式細胞術分析。（B）CD206陽性與（C）CD86陽性巨噬細胞比例統計。（D）TNF-α、（E）IL-6、（F）IL-1β及（G）IL-10在細胞內的表達水平（24小時處理）。（H）細胞培養液中一氧化氮（NO）濃度檢測。（I）蛋白質印跡（WB）分析不同處理組MH-S細胞中NF-κB與磷酸化Akt（p-Akt）的表達水平（I組：PBS；II組：LPS；III組：Res；IV組：FN；V組：RPG@BSA；VI組：RPG@FN）。圖（B-H）中實驗重復3次（n = 3），*表示p < 0.05，***表示p < 0.001。

圖5、（A）ALI小鼠體內抗炎治療示意圖。（B）不同處理組ALI小鼠肺組織濕干重比。（C）各組小鼠肺組織中性粒細胞比例。（D）不同處理24小時后肺組織中性粒細胞流式細胞術點圖。（E-H）支氣管肺泡灌洗液（BALF）中促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）與抗炎因子（IL-10）水平檢測。圖（B-C）及（E-H）中實驗重復3次（n = 3），**表示p < 0.01，***表示p < 0.001。

圖6、（A）通過免疫熒光染色評估不同處理組ALI小鼠肺組織巨噬細胞極化狀態（藍色：DAPI核染色；綠色：M2型標記物Arg-1；紅色：M1型標記物iNOS）。（B）各組ALI小鼠肺組織活性氧（ROS）清除效果（標尺：100 μm）。（C）肺組織H&E染色切片及（D）Micro-CT成像結果。圖C中紅色與黑色箭頭分別指示肺泡壁充血及炎癥細胞浸潤區域（標尺：200 μm）。

  簡而言之，本研究采用同軸電噴技術開發了一種核殼結構微球遞藥系統（RPG@FN），用于ALI的高效治療。該系統內核由負載Res的PCL-PEG膠束構成，外殼為PLGA材料，微球表面經FN物理修飾。通過系統表征RPG@FN的粒徑形貌、穩定性、藥物釋放及降解性能，證實其結構完整性。體外實驗驗證了該體系在清除ROS、促進M2型巨噬細胞極化、恢復線粒體膜電位及調控炎癥因子等方面的抗炎抗氧化活性。進一步通過ALI小鼠模型體內實驗評估其治療效果。RPG@FN微球的優勢主要源于以下三點：（1）基于電噴技術構建的核殼微球以載藥膠束為內核，可實現肺部長效緩釋；（2）顯著提升Res與FN的生物利用度，避免其降解失活；（3）FN修飾賦予微球炎癥巨噬細胞靶向性，通過ROS清除與M2極化雙重機制，協同恢復線粒體穩態并阻斷NF-κB/PI3K-Akt信號通路。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jcis.2025.01.249