私密直播全婐app免费大渔直播,国产av成人无码免费视频,男女同房做爰全过程高潮,国产精品自产拍在线观看

  代謝重編程是癌癥的重要特征之一。腫瘤細胞的特定代謝途徑及其在腫瘤微環境（TME）中積累的代謝產物大大限制了效應T細胞對腫瘤細胞的免疫監視和殺傷能力。靶向TME改變腫瘤代謝途徑被認為是下一代癌癥治療的理想策略。研究表明，TME中乳酸的積累不僅促進了腫瘤的生長、侵襲和轉移，還削弱了效應T細胞和自然殺傷細胞的功能，并促進了巨噬細胞的M2型免疫抑制表型轉化，從而建立了免疫抑制微環境。令人鼓舞的是，已被開發的調節乳酸代謝策略，能夠逆轉免疫抑制微環境，激活免疫系統。 

  納米遞送系統為改善蛋白質和小分子藥物的遞送效率提供了一種新的策略，在改變腫瘤和免疫細胞的代謝途徑方面展示出良好的應用潛力。研究顯示，通過納米載體遞送乳酸氧化酶（LOX）或乳酸外排抑制劑來調節乳酸代謝，并結合聲動力治療、光熱治療或化療等策略顯示出良好的抗腫瘤效果。相關研究顯示乳酸作為關鍵代謝靶點，為激活免疫治療提供了一種新的可行策略。然而，當前的乳酸代謝治療策略主要集中在減少乳酸含量，設計能夠同時耗竭TME中乳酸并利用其降解產物過氧化氫（H₂O₂）增強腫瘤治療的納米藥物可大大提高腫瘤治療效果。此外，由于腫瘤細胞的代謝具有高度的可塑性，將乳酸代謝調節與其他代謝途徑結合起來靶向多條代謝途徑有望實現更高效的代謝調控治療。

  腫瘤細胞的氧化還原代謝被認為是腫瘤治療的一個有效靶點。基于金屬離子介導的芬頓或類芬頓反應的化學動力學治療（CDT）是調節腫瘤氧化還原代謝平衡實現腫瘤治療的典型代表。其原理是通過將H₂O₂轉化為更具毒性的羥基自由基（?OH），從而誘導腫瘤細胞凋亡。盡管CDT具有良好的應用潛力，但是腫瘤內低濃度的H₂O₂限制了?OH的持續產生。另外，細胞內高水平的還原性物質谷胱甘肽（GSH）則會捕捉生成的?OH，限制了CDT的治療效果。因此，構建能夠提高H₂O₂含量并降低GSH水平的納米藥物是提高CDT效率的關鍵。層狀雙金屬氫氧化物（LDH）是一種典型的二維無機納米材料，具有合成簡便、易于摻雜二價和三價金屬離子、對pH敏感和良好的生物相容性等特點，在腫瘤的診斷及治療領域顯示出良好的轉化潛力。

圖1、LDH-DC-LOX納米顆粒的制備及其用于調節乳酸和氧化還原代謝誘導級聯的化學動力學/免疫療法。

圖2、（A）LDH和（B）LDH-DC納米顆粒的透射電子顯微鏡（TEM）圖像（標尺：100 μm）。（C）LDH-DC、LOX、LDH-DC-LOX、BSA、LDH-DC-BSA的SDS-PAGE蛋白分析。LDH、DC、LDH-DC、LOX、LDH-DC-LOX的（D）紫外光譜和（E）紅外光譜。（F）LDH-DC-LOX在不同分散劑中的水合粒徑變化。（G）LDH-DC-LOX的乳酸降解能力。（H）LDH-DC-LOX在不同溶液中的電子自旋共振（ESR）圖譜。（I）LDH-DC-LOX與亞甲基藍（MB）溶液反應后的紫外吸收光譜。

圖3、（A）不同濃度LDH、LDH-DC-BSA、LDH-LOX或LDH-DC-LOX處理4T1細胞24小時的細胞活力（n = 6）。4T1細胞經不同處理12 h（B）細胞內和（C）細胞外的乳酸含量（n = 3）。4T1細胞經不同處理6 h細胞內的（D）GSH含量及（E和F）ROS含量（n = 3）。（G）LDH-DC-LOX改變腫瘤細胞內氧化還原平衡增加ROS含量示意圖。圖（A-D，F）中，*表示p < 0.05，**表示p < 0.01，***表示p < 0.001。

圖4、4T1細胞經不同處理6 h的（A）ROS含量檢測及（B）脂質過氧化物（LPO）含量檢測的激光共聚焦圖片（標尺：20 μm）。（C）4T1細胞經不同處理24 h凋亡檢測的流式細胞術點圖（n = 3）。

圖5、（A）小鼠4T1腫瘤建立和抗腫瘤實驗評價流程示意圖。（B）荷瘤小鼠經不同治療后的（B）相對體重變化（n = 5）、（C）相對腫瘤體積變化（n = 5）、（D）腫瘤體積變化（n = 5）。（E）各實驗組小鼠腫瘤切片的H&E及TUNEL染色圖片（標尺：50 μm）。（F）各實驗組小鼠肺組織切片的H&E染色圖片（標尺：1 mm）。圖（C-D）中，*表示p < 0.05，**表示p < 0.01，***表示p < 0.001。

圖6、不同實驗組小鼠腫瘤中（A）CD 4⁺ T細胞和（B）CD 8⁺ T細胞的流式細胞術點圖。不同實驗組小鼠脾臟中（C）CD 4⁺ T細胞和（D）CD 8⁺ T細胞的流式細胞術點圖。各實驗組小鼠血清中（E）TNF-α、（F）Granzyme-B 和（F）IFN-γ的ELISA檢測結果（n = 3）。圖（E-G）中， **表示p < 0.01，***表示p < 0.001。

圖7、不同實驗組小鼠腫瘤中（A） IRF1、（B）SLC7A11、（C）GPX4蛋白表達水平的定量結果圖。（D）不同實驗組小鼠腫瘤腫GSH含量。不同實驗組小鼠腫瘤的（E和F）ROS和（E和G）LPO熒光圖像及其定量分析。

  綜上所述，本研究設計的LDH-DC-LOX納米藥物具有以下顯著特點：（1）Cu²⁺、DC、LOX可在酸性TME條件下從納米平臺中釋放；（2）DC和LOX的聯合作用可有效調節乳酸代謝，減少TME中的乳酸，從而激活免疫治療，并生成H₂O₂；（3）摻雜的Cu²⁺能夠有效調節腫瘤細胞的氧化還原代謝，通過類芬頓反應將H₂O₂轉化為更具毒性的?OH，且通過消耗細胞內的GSH增強CDT；（4）LOX催化乳酸產生的H₂O₂和由免疫應答激活后分泌的細胞因子IFN-γ可進一步增強CDT效果。因此，本研究所設計的LDH-DC-LOX納米藥物能夠有效地調節乳酸和氧化還原雙重代謝途徑，通過級聯作用激活免疫治療并增強CDT，為靶向代謝調控治療腫瘤提供了新的策略。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2025.02.008