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  重組人干擾素α(interferon-α, IFN-α)是一種非常重要的藥用蛋白，目前在各種病毒性疾病和癌癥治療上，都表現出了優異的治療效果，但因為其體內循環半衰期較短，限制了藥效在體內的充分發揮，而頻繁注射又會導致嚴重的毒副作用和耐藥性。在之前的研究中，高衛平教授課題組利用類彈性蛋白多肽融合(ELPfusion)和定點原位生長(site-specific in situ growth, SIG)的方法，分別合成了IFN-ELP、IFN-POEGMA和IFN-PMPC等偶聯物，較好的提高了IFN的半衰期。但在這些研究中，均通過靜脈注射的方式對荷瘤小鼠進行治療，藥物分子尚不能完全作用于腫瘤組織。如何進一步提高藥物分子在腫瘤組織的富集，將是改善治療效果同時降低毒副作用的關鍵。

圖1  溫度響應性高分子偶聯干擾素-α的設計思路

  因此，清華大學高衛平教授課題組在《高分子學報》2018年第1期“聚氨基酸”專輯的特約論文中設計了一種溫度響應性的位點特異性干擾素-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)偶聯物(IFN-PDEGMA)。這種新型偶聯物通過瘤內注射的方法注射到小鼠腫瘤處時，可以在小鼠正常體溫(37 oC)下發生聚集，在瘤內形成一個“藥物儲藏庫”，從而實現藥物分子在腫瘤組織處的有效駐留和緩慢釋放，在提高藥效的同時減少藥物對其他正常組織的毒副作用。

圖2  IFN-PDEGMA的溫度響應性

  首先，他們利用定點原位生長(SIG)技術，合成了從IFN-α碳-末端生長的化學計量比為1∶1的IFN-PDEGMA偶聯物，并通過調整單體和蛋白引發劑的比例獲得了一系列不同分子量的IFN-PDEGMA。因為PDEGMA是一種具有溫度響應性的類PEG聚合物，由于其良好的生物相容性和相轉變溫度可調性，被認為是替代聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的新型溫敏性高分子。圖2顯示，得到的IFN-PDEGMA具有良好的溫度響應性，這說明，利用溫度響應性聚合物修飾蛋白能夠賦予蛋白質偶聯物新的溫敏性功能。

圖3  溫度響應性IFN-PDEGMA的體外活性和體內抗腫瘤活性

  接著，他們評估了IFN-PDEGMA的體外抗腫瘤細胞增殖活性。如圖3(a)所示，10 kDa和30 kDa的IFN-PDEGMA活性優于商業化的長效干擾素PEGASYS，這表明采用SIG方法在IFN的碳-末端合成IFN-PDEGMA偶聯物的體外生物活性與非特異性PEG化修飾的PEGASYS相比，具有一定的優勢。

  他們進一步評價了不同分子量的IFN-PDEGMA在荷人黑色素瘤小鼠體內的抗腫瘤效果。如圖3(b)，3(c)所示，IFN-PDEGMA可以更好地聚集駐留在腫瘤處，提高療效，荷黑色素瘤小鼠的生存時間得以顯著延長，其中，10 kDa和30 kDa的IFN-PDEGMA的治療效果均要優于非溫敏性IFN-POEGMA和商業化的PEGASYS。

圖4  溫度響應性IFN-PDEGMA的生物安全性

  最后，他們通過在治療期間監測小鼠的體重、組織形態學、臨床生物化學參數和血液學指標變化評估IFN-PDEGMA的體內生物安全性。如圖4所示，各小組小鼠主要組織心臟，肝臟和腎臟細胞形態完整，沒有組織學上顯著性的損傷。這表明IFN-PDEGMA在治療過程中比較安全，不存在明顯的系統性毒性。

  利用功能性高分子，高衛平課題組在該項工作中賦予了藥用蛋白質溫度響應性能，并且提出結合瘤內注射的方法形成一個“藥物儲藏庫”，有效地提高了藥用蛋白的療效，這對今后合成其他各類智能性的生物醫用蛋白質高分子偶聯物提供了新的思路，并且奠定了技術基礎。

  該項工作得到國家自然科學基金項目(基金號 21534006)資助。

  論文鏈接：http://www.gfzxb.org/CN/abstract/abstract14911.shtml

  下載：溫度響應性高分子偶聯干擾素-α有效提高抗腫瘤功效