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  癌癥是世界范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一，據世界衛生組織的統計數據顯示：每年死亡的人群中，約有六分之一的人死于癌癥。目前，化學藥物治療（化療）、放射治療和手術治療是三大主要的癌癥治療方式。在臨床治療中，傳統的化療藥物，如順鉑、紫杉醇、阿霉素等，往往存在嚴重的毒副作用，這主要歸因于它們無法選擇性地區分癌細胞和正常細胞。因此，化療猶如一把“雙刃劍”，在治療中會給病人帶來極大的痛苦。如何改良現有的臨床抗癌藥物，降低其毒副作用并提高藥效，是一個極具挑戰性的難題。

  為此，在國家自然科學基金委的資助下，清華大學化學系張希教授與首都醫科大學公共衛生學院孫志偉教授合作，提出了“超分子化療”的新概念，致力于利用超分子化學的策略，降低化療藥物對正常細胞的毒性，并提高其抗癌療效。

  超分子化療從臨床抗癌藥物出發，采用超分子主體與藥物客體結合，通過主客體相互作用，構筑超分子抗癌藥物。當藥物分子被包結在主體空腔內時，它對正常細胞的毒性顯著降低。更為重要的是，腫瘤內環境會過度表達一些特有的標志物（如精胺等），利用這些腫瘤標記物與主體的競爭性結合，抗癌藥物可以在癌細胞內可控地釋放，從而選擇性地恢復抗癌活性。由于精胺等腫瘤標記物是癌細胞生長所必須的物質，在藥物活性恢復的同時，標記物的消耗可以進一步增強藥物的藥效，最終實現高效低毒的目的。

  2016年，他們首先以二甲基紫精作為模型藥物，驗證了“超分子化療”概念的可行性。如圖1 所示，他們采用超分子主體葫蘆[7]脲結合二甲基紫精，構筑穩定的1:1主客體復合物。由于二甲基紫精被包裹進主體空腔中，它對正常細胞的毒性被顯著降低。在腸癌和肺癌中過度表達的精胺，可以與葫蘆[7]脲發生主客體復合，其結合能力與二甲基紫精相當。因而，依靠過表達的濃度優勢，精胺可以將二甲基紫精從主體空腔中競爭釋放出來，使其在癌細胞內恢復抗癌活性。更有趣的是，二甲基紫精與葫蘆[7]脲的主客體復合物明顯表現出比單獨的二甲基紫精更強的抗癌活性。考慮到葫蘆[7]脲本身幾乎無毒，而精胺是癌細胞增殖和分裂不可或缺的物質，因此，藥物的釋放和精胺的消耗共同作用導致了抗癌活性的增強。（參見陳月月、黃澤寰等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8(35), 22780-22784）

圖1以二甲基紫精為模型藥物驗證超分子化療的可行性

  2017年，在前面工作的基礎上，他們將“超分子化療”首次運用到臨床抗癌藥物當中，如圖2所示，采用葫蘆[7]脲來結合第三代順鉑類抗癌藥---奧沙利鉑，實現了超分子化療的根本目的。奧沙利鉑是一種腸癌的特效藥，它與葫蘆[7]脲的主客體復合，大幅度降低了它對腸正常細胞的毒性。奧沙利鉑與葫蘆[7]脲的結合常數在106 M-1，結合能力與精胺相當。在腸癌細胞內，過度表達的精胺可以通過濃度優勢，將奧沙利鉑從葫蘆[7]脲中競爭釋放出來，從而實現對腸癌細胞的選擇性殺傷。更重要的是，奧沙利鉑與葫蘆[7]脲復合得到的超分子藥物展現出比原藥更強的抗癌活性，增強幅度超過了10%。為了研究活性增強背后的機理，他們通過測定精胺合成酶的濃度，間接地證明了超分子藥物可以更顯著地降低癌細胞內的精胺濃度，從而促進癌細胞的凋亡，增強了藥物的抗癌活性。這項研究工作表明：“超分子化療”有望應用在精胺過度表達的癌癥（如腸癌、肺癌等）治療。（參見陳月月、黃澤寰ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9(10), 8602-8608，被選為ACS Editors’ Choice）

圖2基于葫蘆[7]脲構筑的高效低毒超分子化療體系

  2018年初，他們再次將“超分子化療”拓展到了羧基化柱[6]芳烴的超分子主體當中（圖3）。基于類似的策略，羧基化柱[6]芳烴與奧沙利鉑的主客體復合，不僅顯著地降低了其對正常細胞的毒性，而且抗癌活性比單獨使用奧沙利鉑增強了約20%。在這項工作中，抗癌活性的增強，不僅細胞水平上得以實現，并且在裸鼠動物模型上同樣得到了驗證。在超分子化療中，藥物在癌細胞中的釋放效率，取決于腫瘤標志物與超分子主體的競爭結合能力。這一體系中，奧沙利鉑與羧基化柱[6]芳烴的結合常數為104 M-1，而生理條件下被質子化的精胺，可以通過多重靜電相互作用，與帶有負電荷的羧基化柱[6]芳烴結合常數高達107 M-1。基于三個數量級的優勢，精胺可以將奧沙利鉑定量地競爭置換出來，使其抗癌活性得以徹底恢復。同時，羧基化柱[6]芳烴同樣可以消耗精胺，共同促進抗癌效果的增強。這項工作進一步展現了超分子化療的應用前景，可以預見更多含負電荷的超分子主體有望被應用到超分子化療中。（參見郝奇、陳月月等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(6), 5365-5372）

圖3基于羧基化柱[6]芳烴構筑的高效低毒超分子化療體系

  最近，為了解決超分子藥物長循環較差的問題，他們最近提出了“超分子聚合物化療”新方法。如圖4所示，他們將葫蘆[7]脲與聚乙二醇偶聯聚合起來，構筑了一種主鏈型聚葫蘆[7]脲。通過聚葫蘆[7]脲與奧沙利鉑的主客體復合，奧沙利鉑的長循環效果顯著改善。同樣地，聚合物型超分子藥物可以起到降毒增效的效果，這一結論在裸鼠模型中也得到確證。考慮到超分子化學、聚合物化學和藥物化學的結合，能夠產生多種新穎結構與功能，超分子聚合物化療具有巨大的發展空間，有可能豐富超分子化療的內涵。（參見陳浩、陳月月等Biomaterials, 2018, ASAP, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.02.051）

圖4基于聚葫蘆[7]脲構筑的超分子聚合物化療體系

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961218301510