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  目前納米載體介導(dǎo)的腫瘤光治療，特別是具有代表性的光熱治療（PTT）和光動力治療（PDT）已取得了很大進(jìn)展。光熱治療腫瘤短期效果好，光動力治療持續(xù)時間較長。但無論是PTT或者PDT都有其不可避免的缺陷，單模式治療難以徹底根除腫瘤。PTT和PDT協(xié)同治療既繼承了光治療毒性低、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，又能使兩種治療方式取長補(bǔ)短，是提高療效和減少毒副作用的有效策略。通常PTT和PDT協(xié)同治療的抑瘤率都>95%，但腫瘤的后期復(fù)發(fā)問題沒有得到有效解決。因此，構(gòu)建一種能降低腫瘤復(fù)發(fā)率的新型PTT/PDT協(xié)同治療納米藥物體系，對腫瘤后期研究和臨床治療具有重要意義。眾所周知，腫瘤的后期復(fù)發(fā)絕大部分原因是前期治療時沒有徹底消除腫瘤細(xì)胞。納米藥物在腫瘤內(nèi)有限的滲透深度和腫瘤內(nèi)部的嚴(yán)重乏氧狀況顯著降低了PTT/PDT協(xié)同治療療效（PDT治療需要氧氣的支持）。

圖1 [PHC]PP@HA NPs介導(dǎo)的PTT/PDT協(xié)同腫瘤治療納米體系實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖

  近日，西安交通大學(xué)生命學(xué)院生物醫(yī)學(xué)影像與應(yīng)用研究所吳道澄教授課題組提出了一種新的PTT/PDT協(xié)同治療腫瘤的策略，在降低腫瘤復(fù)發(fā)率上取得了顯著進(jìn)展。該研究利用具有良好生物相容性聚多巴胺（PDA）作為光熱劑的同時，負(fù)載血紅蛋白（Hb提供氧氣）和光敏劑（Ce6）構(gòu)建了小尺寸的納米顆粒（PHC NPs）。再將具有深度腫瘤滲透能力的PHC NPs包裹進(jìn)由聚乙烯亞胺（PEI）和醛基修飾的聚乙二醇（OHC-PEG-CHO）形成的膠束中，經(jīng)透明質(zhì)酸(HA)修飾后，形成了約140 nm的PTT/PDT協(xié)同腫瘤治療復(fù)合納米體系([PHC]PP@HA NPs)（圖1）。PEG-PEI之間的苯甲酰-亞胺鍵具酸敏感特性。當(dāng)復(fù)合納米體系在HA作用下靶向到達(dá)腫瘤部位時，由于腫瘤的酸性微環(huán)境，該納米系統(tǒng)由于苯甲酰亞胺鍵的斷裂迅速解體，并釋放出攜帶氧氣并具有深度滲透能力PHC NPs到腫瘤的各個區(qū)域，從而克服了腫瘤乏氧和納米顆粒腫瘤穿透性差的問題。

圖2 腫瘤活性反饋式治療策略示意圖

  在激光照射下，該納米體系中的聚多巴胺發(fā)揮光熱作用、血紅蛋白為Ce6發(fā)揮光動力作用提供氧氣，PTT/PDT協(xié)同殺死腫瘤。血紅蛋白釋放氧氣的量根據(jù)腫瘤活性調(diào)節(jié)，腫瘤活性越高的區(qū)域酸性越強(qiáng)，血紅蛋白釋放氧氣的量越多，PDT治療強(qiáng)度也越高，反之亦然（圖2）。這種根據(jù)腫瘤活性調(diào)節(jié)治療強(qiáng)度的反饋式治療策略使得在腫瘤的各個活性區(qū)域PTT/PDT協(xié)同治療都能發(fā)揮出最大的療效，腫瘤組織消除更干凈，而對正常組織的毒副作用極低。如圖3所示，體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)顯示，[PHC]PP@HA NPs介導(dǎo)的PTT/PDT協(xié)同治療作用具有很好的抑瘤效果，在20天內(nèi)腫瘤抑制率接近100%，腫瘤生長曲線基本保持不變。此外，觀察治療過程中小鼠體重的變化。所有組均未出現(xiàn)明顯的體重波動。在第20天，獲取小鼠重要器官并用H&E染色，以研究潛在的體內(nèi)毒性。所有治療組的主要器官均未出現(xiàn)明顯的病理異常，表明[PHC]PP@HA NPs無明顯的全身毒性。小鼠的生存曲線顯示，在60天內(nèi)治療組沒有一只小鼠死亡，且腫瘤復(fù)發(fā)率僅為8.3%，明顯低于目前很多的研究報道結(jié)果。這表明[PHC]PP@HA NPs具有的根據(jù)腫瘤活性調(diào)節(jié)PTT/PDT協(xié)同治療強(qiáng)度的反饋式策略，使得PTT和PDT協(xié)同作用發(fā)揮到最大功效，取得了好的治療腫瘤效果，顯著降低了腫瘤復(fù)發(fā)率。

圖3 （a）腫瘤生長曲線；（b）治療后小鼠體重變化；（c）和（d）治療20天后每組的腫瘤照片和重量；（e）60天內(nèi)小鼠的生存曲線；（d）60天內(nèi)小鼠腫瘤復(fù)發(fā)曲線

  該研究成果日前以“Highly Penetrable and On-Demand Oxygen Release with Tumor Activity Composite Nanosystem for Photothermal/Photodynamic Synergetic Therapy”為題在國際著名學(xué)術(shù)期刊ACS Nano (IF=15.5)上在線發(fā)表，第一作者為西安交通大學(xué)生命學(xué)院博士生王雅，吳道澄教授為唯一通訊作者，西安交通大學(xué)生命學(xué)院為該論文的第一和唯一通訊作者單位。該研究成果是吳道澄教授課題組于2019年在光熱療治療腫瘤復(fù)發(fā)后（Biomaterials 2019, 88;12-23，IF=10.4 ），在降低腫瘤復(fù)發(fā)方面又一重要成果。該成果也是博士生王雅繼2019年第一作者發(fā)表聚多巴胺長循環(huán)納米藥物腫瘤治療體系 （Advanced Functional Materials 2019, 29(1); 1805582，IF=16.4）后的又一突破性工作。

  該工作得到了國家自然科學(xué)基金和國家重大科學(xué)儀器設(shè)備項(xiàng)目的資助。西安交通大學(xué)分析測試中心為本工作提供了大量測試表征支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c06415