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  實體瘤內部的乏氧微環(huán)境和“冷腫瘤”的免疫抑制微環(huán)境，極大地限制了免疫治療的療效。因此，迫切需要開發(fā)能夠逆轉免疫抑制微環(huán)境的策略。近日，中國科學技術大學王育才教授與徐航勛教授團隊合作等人報道了近紅外響應的自供氧共軛微孔聚合物納米片體系，其可以誘導高效的腫瘤免疫原性死亡（ICD）效應，同時結合吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）信號阻斷來實現有效的抗腫瘤免疫反應，實現“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉化。

  在近紅外光照射下，納米片可以分解腫瘤周圍的水產生氧氣，同時也產生大量活性氧（ROS）和熱效應。因此，納米片能夠在乏氧腫瘤中誘導腫瘤細胞發(fā)生強有效的ICD效應，導致腫瘤細胞釋放大量腫瘤抗原和損傷相關分子模式（DAMPs），激活T細胞。此外，納米片中負載的IDO抑制劑可以調節(jié)犬尿氨酸代謝途徑，促進細胞毒性T細胞增殖與活化，從而進一步增強ICD效應逆轉免疫抑制，最終啟動特異性的抗腫瘤免疫反應。體內實驗證明，該納米片在根除腫瘤、預防轉移以及延長生存期方面具有巨大的潛力（圖1）。該納米片為逆轉冷腫瘤的免疫抑制微環(huán)境開辟了新途徑，并拓寬了聚合物納米片在腫瘤免疫治療中的應用。

圖1、aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑逆轉免疫抑制微環(huán)境，實現“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉化。

  作者利用1,2,4,5-苯四胺和環(huán)己六酮單體之間縮合反應得到一種具有低帶隙的氮雜稠環(huán)共軛微孔聚合物（aCMP）。光催化實驗證明aCMP可以在近紅外光下進行高效光氧化反應，高效產生氧氣、ROS及熱效應（圖2）。

圖2、近紅外光響應的超薄共軛微孔聚合物（aCMP）納米片產氧、產熱性能表征。

  納米片在紅外光下產生大量ROS和熱效應，雙重誘導了細胞內DAMPs的快速釋放，促進腫瘤細胞發(fā)生高效ICD效應，并進一步誘導樹突狀細胞成熟與活化（圖3）。

圖3、近紅外光響應的aCMP納米片產生ROS及熱效應雙重誘導ICD效應。

  納米片結合IDO抑制劑能夠抑制小鼠乳腺癌4T1腫瘤的生長，顯著增加T細胞的浸潤及活化，從整體調控腫瘤免疫抑制微環(huán)境（圖4）。同時該體系也展現出較強的轉移瘤抑制作用，并顯著延長了小鼠的生存期（圖5）。

圖4、近紅外光響應的aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑有效抑制原發(fā)瘤，并具有長效記憶效應。

圖5、近紅外光響應的aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑有效抑制腫瘤轉移，并延長生存期。

  該工作得到了國家自然科學基金（52025036, 51961145109, 51773191, 51903105和21875235），國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0710700和2017YFA0207301）的資助。

  論文題目為“Reversing Immunosuppression in Hypoxic and Immune-Cold Tumors with Ultrathin Oxygen Self-Supplementing Polymer Nanosheets under Near Infrared Light Irradiation" Advanced Functional Materials 2021, DOI: 10.1002/adfm.202100354。

  中科大蔣為博士和王磊博士為本論文共同第一作者，王育才教授與徐航勛教授為本文的共同通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202100354