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  腫瘤來源的外泌體強(qiáng)烈抑制樹突狀細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞的功能。外泌體表面程序性死亡配體1（PD-L1）的過度表達(dá)會導(dǎo)致PD-1/PD-L1免疫治療失敗，是腫瘤免疫治療的重要挑戰(zhàn)之一。逆轉(zhuǎn)外泌體PD-L1的免疫抑制，將有效恢復(fù)和促進(jìn)T細(xì)胞的功能，從而分泌大量活性IFN-γ細(xì)胞因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。鑒于此，澳門大學(xué)代云路團(tuán)隊構(gòu)建一種新型光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)抑制外泌體分泌，協(xié)同光熱治療（PTT）以及鐵死亡治療增強(qiáng)腫瘤免疫原性死亡，并建立外泌體PD-L1抑制與鐵死亡的聯(lián)系，有望激發(fā)強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫效應(yīng)（圖一）。

圖一. 新型光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及治療策略

  該研究中，雙親性半導(dǎo)體聚合物及多酚化的半導(dǎo)體聚合物，通過金屬多酚配位作用，自組裝包裹鐵死亡誘導(dǎo)劑（Fe³⁺）和外泌體抑制劑（GW4869）,形成光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)（PFG MPNs）（圖一）。PFG MPNs具備卓越的近紅外二區(qū)熒光/光聲成像性能，可用于精準(zhǔn)光熱治療（圖二）。PTT或該體系中鐵離子介導(dǎo)的鐵死亡能增強(qiáng)免疫原性死亡效應(yīng)，將有效解除外泌體對DC成熟的抑制作用（圖一）。

圖二. 光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)的體內(nèi)近紅外二區(qū)熒光成像/光聲成像/熱成像

  更重要的是，光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)中的GW4869能有效抑制外泌體的PD-L1，從而促進(jìn)功能性T細(xì)胞的增殖。因此效應(yīng)T細(xì)胞分泌活性IFN-γ 細(xì)胞因子，下調(diào)鐵死亡通路的關(guān)鍵分子（胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）），促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)鐵死亡,（圖三）。該新型光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)免疫強(qiáng)化，高效激發(fā)抗腫瘤免疫效應(yīng)和持久的特異免疫記憶，成功抑制原發(fā)、遠(yuǎn)處和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑色素腫瘤。這種聯(lián)合策略是精準(zhǔn)惡性腫瘤免疫治療的新突破，為新一代外泌體免疫療法提供新的思路。

圖三. 光診療金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的抗外泌體PD-L1治療增強(qiáng)鐵死亡

  這一成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的通訊作者為澳門大學(xué)代云路助理教授，第一作者為澳門大學(xué)博士后謝麗斯，李杰和博士生王國浩。

  論文信息：Phototheranostic Metal-Phenolic Networks with Antiexosomal PD-L1 Enhanced Ferroptosis for Synergistic Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c09753

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c09753