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近年來，抗菌肽（Antimicrobial peptide, AMPs）在抗癌治療領域引起了廣泛的關注，因為部分AMPs可在生物膜的誘導下呈現(xiàn)出生物活性高級構象，并通過快速且非受體介導的膜溶解機制殺死腫瘤細胞。更重要的是，這種抗腫瘤機制是一種新型作用模式，可繞過大多數(shù)耐藥機制的發(fā)展。然而，由于AMPs的循環(huán)不穩(wěn)定性、溶血毒性、選擇性低和透膜能力差等缺陷，開發(fā)基于AMP的抗腫瘤療法具有挑戰(zhàn)性。最近，南開大學化學院劉陽團隊提出了一種基于AMP的聚合物載體（表示為PAMP_m-co-PPBE_n/PCA)，它可以精細地控制AMPs的空間分布，從而有效地調節(jié)AMPs的膜溶解毒性，以增強其抗癌功效，并將潛在的副作用降至最低。

圖1. 聚合物載體PAMP_m-co-PPBE_n/PCA的示意圖以及抗腫瘤機制

該載體通過在分子水平上整合多個響應結構，精細控制AMPs在不同生物微環(huán)境中的空間分布，從而有效調節(jié)其膜溶解毒性。聚合物載體由兩種類型的聚合物組成，包括mPEG₁₁₃-co-PLys₁₂₀/CA（表示為 PCA）和攜帶AMPs的兩親性共聚物（表示為PAMP_m-co-PPBE_n）。PCA是一種pH響應性聚合物，在生理pH（pH 7.4）下顯示負電荷，在酸性條件下（pH低于6.8）降解為陽離子聚合物（mPEG₁₁₃-co-PLys₁₂₀）。PAMP_m-co-PPBE_n由親水性陽離子AMP接枝聚合物（PAMP）和疏水性活性氧（ROS）敏感的苯硼酸酯接枝聚合物（PPBE）組成。通過將這兩種聚合物在水溶液中混合，形成了核-殼結構的納米顆粒。以抗菌肽KLA作為模型AMP進行研究。

在血液循環(huán)和正常組織（pH 7.4）中，納米顆粒保持穩(wěn)定，并將KLA埋入內部（非活性模式，Inactive Mode），從而抑制KLA的膜溶解能力，表現(xiàn)為低蛋白吸附（圖2a），低溶血毒性（圖2b）以及對正常組織細胞無毒（圖2c）。

當?shù)竭_腫瘤組織時，由于PKLA和PLys之間的靜電排斥作用，酸性微環(huán)境誘導PCA從外殼上分離，導致KLA暴露在納米顆粒表面（穿透模式，Penetrating Mode）。有了陽離子表面，納米顆粒可以被腫瘤細胞有效攝取（圖2d）。

隨后，腫瘤細胞內的高水平ROS觸發(fā)PPBE部分的降解和納米顆粒的解散，導致KLA刷狀聚合物的釋放（毒性模式，Toxic Mode）。由于刷狀聚合物與線粒體膜的充分接觸（圖2f），這些KLA表現(xiàn)出增強的生物活性α-螺旋構象和對線粒體的膜溶解毒性（圖2g）。體內外研究表明，這種方法顯著提高了KLA的抗腫瘤效果并降低了其毒性（圖2e和圖2h）。

圖2. PAMP_m-co-PPBE_n/PCA的安全性以及抗腫瘤評價

以上相關成果以“Spatial distribution control of antimicrobial peptides through a novel polymeric carrier for safe and efficient cancer treatment”為題發(fā)表于《Advanced Materials》上，該論文通訊作者為南開大學化學學院高分子化學與物理所劉陽研究員。該研究得到了國家自然科學基金等項目支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202201945