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煙臺大學陳大全教授/長春應化所田華雨研究員：CD47KO/CRT雙生物工程細胞膜包被納米疫苗聯合抗PD-L1抗體增強腫瘤免疫治療

2022-10-14 來源：高分子科技

關鍵詞：CRISPR-Cas9 雙生物工程細胞膜免疫檢查點抑制納米疫苗腫瘤免疫治療

腫瘤疫苗可以通過誘導抗腫瘤特異性免疫反應促進免疫系統對腫瘤細胞的識別和清除。近年來，在臨床實踐中已經取得了良好的進展。患者的自體全腫瘤細胞抗原具有使樹突狀細胞（DCs）能夠處理并呈現大量腫瘤抗原的獨特優勢，從而引發強大的多克隆T細胞反應，阻止腫瘤免疫逃逸。然而，腫瘤細胞通過高度表達下調其免疫原性的免疫抑制分子來逃避免疫監視。因此，提高抗原呈遞細胞（APC）對整個腫瘤抗原的識別和攝取是其作為腫瘤疫苗應用的一個關鍵問題。

近日，煙臺大學陳大全教授團隊聯合中科院長春應化所、廈門大學田華雨研究員團隊在國際期刊《Bioactive Materials》（IF：16.874）上發表以“CD47KO/CRT dual-bioengineered cell membrane-coated nanovaccine combined with anti-PD-L1 antibody for boosting tumor immunotherapy”為題的研究論文（DOI：10.1016/j.bioactmat.2022.09.017）。本研究設計了一種雙重生物工程工藝，巧妙地改變了腫瘤細胞膜表面的生物信號，增強了腫瘤抗原的免疫原性，提高了DCs對納米疫苗的攝取，并與抗PD-L1抗體聯合使用，進一步抑制腫瘤生長和侵襲，為個性化腫瘤疫苗的開發提供了新思路。

本文報道了一種CD47KO/CRT雙生物工程B16F10癌細胞膜和未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤 (CpG) 佐劑構建的納米疫苗。基于CRISPR-Cas9基因編輯技術在體外敲除CD47-sirp α 腫瘤吞噬檢查點。使用米托蒽醌體外誘導CD47基因敲除腫瘤細胞的ICD，從這些CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細胞中提取表達 “eat me” 信號的細胞膜。納米疫苗的核心由超支化的PEI25K構成，該PEI25K通過靜電吸附裝載了未甲基化的CpG佐劑。通過物理擠出將CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細胞膜涂覆在免疫佐劑納米顆粒 (PEI25k/CpG) 上，制備CD47KO/CRT雙重生物工程腫瘤細胞膜包衣納米粒(DBE@CCNPS)，促進小鼠骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）對抗原和佐劑的內吞，有效地刺激APCs，從而刺激腫瘤特異性效應CD8⁺T細胞，產生強大的抗腫瘤免疫反應。

圖 1. CD47KO/CRT雙生物工程與抗PD-L1抗體聯合抗腫瘤治療策略

本文的創新點

采用CRISPR-Cas9基因編輯技術獲得CD47KO/CRT雙基因工程細胞。
設計雙基因工程細胞膜，巧妙地改變了腫瘤細胞膜表面的生物信號，增強了腫瘤抗原的免疫原性，并改善了DC對納米疫苗的攝取。
利用CpG與超支化的PEI25K構成納米疫苗核心，CpG是一種免疫佐劑，具有很強的免疫刺激能力。
引入免疫檢查點抑制劑，促進腫瘤免疫治療，并抑制腫瘤細胞免疫逃逸。

研究表明，CRISPR-Cas9基因編輯技術成功對CD47基因敲除（圖2），并且由于雙基因工程腫瘤細胞膜的特性，雙基因工程腫瘤細胞膜納米粒可提高BMDCs對其攝�。▓D3）。其次，通過佐劑和抗原的不同組裝形式，對抗腫瘤效果產生影響（圖4）。此外，納米疫苗可形成皮下腫瘤疫苗庫，并能長期激活APCs。納米顆粒從溶酶體中逸出從而引發CD8+抗腫瘤免疫應答。通過對腫瘤的免疫細胞的分析，表明聯合治療組腫瘤微環境中活化的CD8+T細胞數明顯高于其他各組，表明聯合治療逆轉了免疫抑制微環境，當與抗PD-L1抗體聯合使用時，PD-L1被顯著抑制，浸潤的T細胞可以保持其抗腫瘤活性，達到持續的抗腫瘤作用（圖5）。為后續雙重生物工程技術為個性化腫瘤疫苗的研制提供了新的思路。

圖2. 雙生物工程B16F10腫瘤細胞的鑒定及功能研究

圖3. DBE@CCNPS的理化鑒定和生物功能驗證

圖4. 不同組裝形式的腫瘤納米疫苗的預防效果

圖5. 聯合療法激活腫瘤相關免疫細胞

山東省泰山學者，煙臺大學、濰坊中醫藥產業技術研究院院長陳大全教授、中科院長春應化所田華雨研究員、陳杰副研究員為論文的共同通訊作者，煙臺大學碩士研究生劉圣洋為本文的第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃 (2021YFB3800900)、國家自然科學基金 (51925305，51873208，51973217)、山東省泰山學者基金 (qnts20161035)、山東省自然科學基金 (ZR2019ZD24，ZR2019YQ30)、吉林省科學與技術發展計劃 (20200201075JC，20210509005RQ)等的資助支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.09.017

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（責任編輯：xu）

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