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澳門大學陳美婉教授團隊 AM：GSH/pH雙激活的交聯氟化PEI介導內源性鐵“去劫持”效應和“原位ROS放大”用于增強抗腫瘤治療

2023-09-14 來源：高分子科技

鐵死亡是一種調節(jié)性細胞死亡方式，通過鐵離子催化過氧化氫產生羥基自由基，攻擊線粒體膜上的不飽和脂肪酸，導致細胞死亡。然而，基于鐵死亡的相關治療策略在抗腫瘤治療中效率低下，這是由于內源性的鐵離子被大量“劫持”于鐵蛋白（即不穩(wěn)定鐵庫）中且腫瘤細胞內過氧化氫濃度不足所導致的。盡管，通過遞送外源性鐵/鐵離子或誘導腫瘤細胞過氧化氫可以一定程度介導鐵死亡的產生，但這些策略往往毒副作用大且效率低下。因此，如何安全有效增加內源性鐵的利用并原位放大ROS促進細胞鐵死亡效率進而用于抗腫瘤治療具有重要意義。

近日，澳門大學陳美婉教授團隊提出內源性鐵“去劫持”和“原位ROS放大”的協同策略可高效誘導腫瘤細胞鐵死亡顯著增強抗腫瘤治療。該團隊構建了靶向線粒體表達的KillerRed-超氧化物歧化酶重組蛋白（pMTS-KR-SOD）質粒及碳酸酐酶9敲低的CRISPR/Cas9質粒（pCas-CA IX），并將這些質粒裝載于GSH/pH雙激活的交聯氟化PEI（FP）中（即FP@MC納米復合物）。研究人員發(fā)現，該響應性基因體系可在體內外高效轉染黑色素瘤細胞（B16-F10）。一方面，碳酸酐酶9的敲低導致胞內酸性增加，釋放“被劫持”的不穩(wěn)定鐵庫從而增加游離鐵離子供應。另一方面，在線粒體表達的MTS-KR-SOD蛋白可在光照下產生大量過氧化氫。兩者共同介導羥基自由基的升高，從而顯著增加腫瘤細胞的鐵死亡（圖1）。

圖1. GSH/pH雙激活FP體系遞送MTS-KR-SOD和Cas-CA IX質粒增加腫瘤細胞的鐵死亡。

構建的Cas-CA IX質粒轉染基因組后通過測序和T7EI酶切顯示出良好的基因編輯效果，顯著下調了細胞CA IX的表達。此外，研究人員通過共聚焦成像發(fā)現MTS-KR-SOD與線粒體高度共定位，而通過細胞凋亡染色和細胞增殖實驗可以觀察到B16-F10細胞在共轉染兩種質粒并光照后，誘導了顯著的細胞死亡。這些結果證明了該納米體系具有更好的體外抗腫瘤效果（圖2）。

圖2. Cas-CA IX和MTS-KR-SOD質粒表征驗證。

為了進一步探究該納米復合物體系誘導腫瘤細胞死亡的機制，研究人員使用過氧化氫探針ROSGreen和羥基自由基探針HPF對處理后的細胞進行染色以考察兩者的變化情況。結果顯示細胞轉染pMTS-KR-SOD并光照后過氧化氫含量較pMTS-KR明顯提升，而同時轉染pMTS-KR-SOD及pCas-CA IX后產生的羥基自由基明顯增多，說明了該策略成功地放大了ROS。另外，通過BODIPY探針也檢測出其誘導的脂質過氧化物的積累也明顯增高，進一步證明了上述結論（圖3）。

圖3. FP@MC納米復合物通過內源性光動力誘導擴增ROS用于化學動力治療。

基于上述實驗結果，研究人員進一步在荷瘤小鼠模型中評估了該納米體系的抗腫瘤效應。共轉pMTS-KR-SOD與pCas-CA IX質粒并光照后，腫瘤生長受到顯著抑制，同時小鼠體重保持穩(wěn)定，血常規(guī)、血生化指標保持正常，體現出較好體內治療效果（圖4）。

圖4. FP@MC納米粒轉染小鼠后對B16-F10腫瘤的治療效果。

該研究以“GSH/pH Dual Activatable Crosslinked and Fluorinated PEI for Cancer Gene Therapy through Endogenous Iron De-Hijacking and in situ ROS Amplification”為題發(fā)表在在《Advanced Materials》上。該論文通訊作者為澳門大學中華醫(yī)藥研究院陳美婉教授，共同第一作者為博士生楊蘇瓃鑫和博士后吳義。該工作得到了澳門特別行政區(qū)科技發(fā)展基金FDCT (0096/2020/AMJ)和澳門大學MYRG研究基金(MYRG2022-00203-ICMS)的支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202304098

陳美婉教授簡介

陳美婉，澳門大學中華醫(yī)藥研究院教授，首屆港澳優(yōu)青，青年岐黃學者，英國皇家化學會會士，2022年全球前2%頂尖科學家。主要致力于生物材料與納米醫(yī)學的研究，集中在中藥活性成分和基因的遞送系統(tǒng)。發(fā)表第一/通訊作者SCI論文共130篇，成果發(fā)表于Advanced Materials、ACS Nano和Nano Letters等國際權威期刊。所有論文引用超過10000次，H因子61。參與中英文學術著作的編寫6部和申請及獲得授權專利9項。榮獲第一/二/四/六屆澳門特別行政區(qū)自然科學獎/科技進步獎（2012/2014/2018/2022）。

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（責任編輯：xu）

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