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武漢大學張先正教授/鐘振林教授/喻愛喜教授/吳猛教授 ACS Nano:人工淋巴結用于增強膠質母細胞瘤的術后免疫治療
2024-05-09  來源:高分子科技

  腫瘤免疫治療的療效在很大程度上取決于腫瘤特異性CD8T細胞的活化狀態,而此類細胞的激活依賴于其與抗原呈遞細胞(APCs)之間的相互作用,通常發生在鄰近的淋巴結內。然而,腫瘤細胞可以通過多種途徑馴化淋巴結內的APCs和其他免疫細胞,從而形成免疫抑制性淋巴結微環境,甚至形成轉移前生態位。因此,向腫瘤內引入人工淋巴結的免疫治療策略能夠實現直接的T細胞激活,從而避免淋巴結免疫抑制性微環境對T細胞活化的限制。


  基于此,武漢大學張先正教授、鐘振林教授聯合武漢大學中南醫院喻愛喜教授、吳猛教授多學科合作報道了一種原位噴涂形成的免疫治療凝膠,該免疫治療凝膠能夠通過模擬淋巴結的功能,直接激活T細胞,從而防止膠質母細胞瘤的術后復發1)。 


1 bALG@DT-Exo凝膠增強膠質母細胞瘤術后免疫治療的示意圖


  之前的研究(Adv. Sci. 2024, 11, 2306336)發現,樹突狀細胞(DCs)- 腫瘤融合細胞源性外泌體(DT-Exos)的表面含有廣譜腫瘤抗原衍生的肽 - 主要組織相容性復合體復合物(pMHC)和大量的共刺激因子,而在這兩種組分的共同刺激下,DT-Exos能夠直接將腫瘤抗原呈遞給T細胞,從而誘導T細胞的增殖與激活。基于此,在本研究中,作者首先讓PEG誘導骨髓來源樹突狀細胞(BMDCs)和GL261腫瘤細胞發生融合,生成融合細胞。隨后,通過對親代融合細胞進行代謝糖工程改造,可以獲得疊氮基團修飾的嵌合外泌體(N3-DT-Exos)。N3-DT-Exos能夠與炔基修飾的海藻酸鹽聚合物(DBCO-bALG)進一步發生生物正交反應,從而形成外泌體交聯的凝膠(bALG@DT-Exo)2)。 


2 bALG@DT-Exo凝膠的制備與表征


  與游離狀態的DT-Exos不同,這種以外泌體作為交聯位點的凝膠可以避免在短期內被免疫系統快速清除,從而確保強效、持久的抗腫瘤應答。研究結果表明,與游離的DT-Exos相比,bALG@DT-Exo凝膠可以顯著增強T細胞的增殖與激活應答,并且還可以高效逆轉T細胞耗竭的狀態3 


3 bALG@DT-Exo凝膠介導的T細胞抗腫瘤應答


  在觀察到bALG@DT-Exo凝膠體外誘導T細胞應答的現象后,作者接下來評估該凝膠在術后腫瘤組織中刺激T細胞產生的免疫應答。研究結果表明,在術后殘留的腫瘤組織中,以外泌體作為交聯位點的凝膠能夠作為人工淋巴結,直接誘導T細胞產生強效的抗腫瘤應答。此外,這種含有外泌體的凝膠可以通過裝載干擾素基因刺激因子(STING)激動劑(bALG@DT-Exo-STING,改善APCs的功能,以進一步增CD8+ T細胞介導的抗腫瘤應答(4)。 


基于bALG@DT-Exo的凝膠誘導的體內抗腫瘤效應


  體內實驗結果表明,bALG@DT-Exo-STING凝膠能夠大幅度削弱小鼠顱內腫瘤細胞的增殖能力和侵襲能力,幾乎完全清除了原位膠質母細胞瘤小鼠術后模型中的顱內病灶5)。 


5 bALG@DT-Exo-STING凝膠在原位膠質母細胞瘤小鼠術后模型中的抗腫瘤療效


  綜上所述,本研究構建了一種原位噴涂形成的免疫治療凝膠,該凝膠能夠作為人工淋巴結,增強T細胞介導的免疫應答。這種原位形成的凝膠有望作為模塊化的免疫治療平臺,用于重編程免疫細胞的功能,尤其適用于過繼性免疫細胞療法。


  本研究以In Situ Sprayed Exosome-Cross-Linked Gel as Artificial Lymph Nodes for Postoperative Glioblastoma Immunotherapy為題發表在ACS Nano上。文章第一作者是武漢大學博士生包鵬。本研究得到國家自然科學基金委的支持。


  原文鏈接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c02425

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(責任編輯:xu)
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