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  目前，全球范圍內侵襲性真菌病的死亡率已超過瘧疾和乳腺癌，甚至達到與肺結核和艾滋病相當的水平。隨著免疫低下人群數量的增長，侵襲性真菌感染對人類健康提出了日益嚴峻的挑戰。但臨床治療可用的抗真菌藥物種類少（多烯類，唑類和棘白菌素類），且藥物副作用嚴重，限制了真菌感染的治療選擇。耐藥性迅速出現和傳播也進一步降低了臨床治療成功率。然而，真菌和哺乳動物細胞都是真核細胞，兩者的生理相似性導致抗真菌藥物的開發極具困難。因此，研制新型高效選擇性抗真菌劑具有急迫性、重要性和挑戰性。

  華東理工大學劉潤輝教授課題組長期通過模擬宿主防御肽開展抗菌和抗感治療研究。前期研究首次證實聚（2-噁唑啉）可以作為新一類的功能性多肽模擬骨架結構，并以側鏈氨基功能化的聚（2-噁唑啉）模擬宿主防御肽發現了高效抗耐藥細菌聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419. （VIP paper, inside cover，高被引論文）。本研究中，受細胞穿透肽啟發發現胍基化的短鏈長聚（2-噁唑啉）即可有效穿透真菌細胞膜進入細胞實現高效抗耐藥真菌功能，并展現了出色的體內抗真菌感染治療效果。該成果以“Short Guanidinium-Functionalized Poly(2-oxazoline)s Displaying Potent Therapeutic Efficacy on Drug-Resistant Fungal Infections”為題發表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202200778），并被選為VIP論文。

圖1 胍基化聚（2-噁唑啉）的設計

  研究人員設計合成一系列不同鏈長的側鏈氨基聚（2-噁唑啉），一步改性得到胍基功能化的聚（2-噁唑啉）。發現即使鏈長低至5mer，聚合物仍具有良好的抗真菌性能。其中胍基化短鏈長聚（2-噁唑啉）PGO₁₀作為優選化合物，展現出高效的抗真菌活性（MIC = 0.39~0.78 μg/mL）以及可忽略不計的溶血毒性（HC₅₀ > 2000 μg/mL）與細胞毒性(IC₅₀ > 400 μg/mL)。該化合物兼具快速殺菌性質，且連續使用聚合物刺激真菌未發現獲得耐藥性。

圖2 胍基化聚（2-噁唑啉）的合成與體外抗真菌性能

  機理研究中表明側鏈胍基聚合物PGOx₁₀能夠有效穿透真菌細胞膜進入真菌細胞內部，進一步破壞真菌細胞器的完整性，從而殺死真菌。此外，PGOx₁₀難以穿透進入哺乳動物細胞。這些研究結果均進一步支持和解釋了胍基化聚（2-噁唑啉）高選擇性抗真菌和低耐藥性風險的優勢。

圖3 胍基化聚（2-噁唑啉）的抗真菌機理

圖4 胍基化聚（2-噁唑啉）破壞真菌細胞器的完整性

  最終，優選胍基化聚（2-噁唑啉）在小鼠真菌皮膚擦傷感染模型、眼角膜感染模型以及系統感染模型中都表現有效的抗感染治療效果，顯著降低了感染部位的菌落負荷，減少了菌絲入侵的嚴重程度，并展現出優異的體內生物相容性和安全性，展示了突出的體內抗真菌感染治療潛力。

圖5 胍基化聚（2-噁唑啉）抗耐藥真菌感染治療效果

  華東理工大學博士研究生江偉男和博士后周敏是該論文的第一作者，劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委等基金的資助。