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長春應化所陳學思院士/宋萬通研究員團隊《Adv. Sci.》：免疫微創凝膠用于肝癌和胃癌的局部免疫治療

2024-08-17 來源：高分子科技

手術仍然是腫瘤治療的第一選擇，但是手術切除殘余腫瘤病灶及遠端轉移瘤的復發構成了腫瘤致死的主要原因。術后局部輔助治療，即在手術操作后局部施以藥物治療，操作簡便，且可以縮短手術到后續化療之間的窗口期，在近年來受到廣泛關注，微球、植入件、凝膠等藥物緩控釋材料被大量運用。隨著手術技術向微創方向發展，適用于微創手術導管給予的術后輔助治療體系成為新的需求。

長春應化所陳學思院士/宋萬通研究員團隊近年來致力于術后輔助免疫治療技術的發展，設計了基于動態共價化學作用的高分子免疫植入件負載免疫藥物組合，實現了多種藥物在腫瘤部位的穩定持續緩釋，先后在結腸癌、胃癌、腹腔轉移癌、腦癌等多種小鼠腫瘤模型上驗證了該免疫植入件作為術后輔助治療手段預防腫瘤復發的治療效果（ACS Biomater. Sci.Eng., 2020, 6, 5281-5289；Adv. Mater., 2021, 33, 2004559；Adv. Healthc. Mater., 2021, 10, 2100862；J. Control. Release, 2023, 353, 289-302；Sci. China Mater., 2024, 67, 2080-2089）；并利用該植入件材料負載腫瘤和病毒抗原用于腫瘤疫苗和病原體疫苗的研發，揭示了持續緩釋技術在誘導機體免疫響應中的重要意義（Biomater. Sci., 2021, 9, 6879；ACS Nano, 2024, 18, 3087-3100；Adv. Healthc. Mater., 2024, 2400886）。

在此基礎上，研究團隊進一步優化了免疫植入件材料的組成與配比，成功開發出可用于微創手術導管注射的免疫微創凝膠材料（MIGel）。該凝膠材料由多臂聚乙二醇羥胺與氧化葡聚糖交聯形成。由于其動態交聯特性，該凝膠材料可以在腹腔鏡的輔助下實現向胃部和肝部組織的注射給予，粘附于病灶部位，并且能夠在胃部膨脹和收縮狀態下均保持良好的粘附狀態。

圖1. 免疫微創凝膠的構建示意圖及性能表征。

研究團隊對微創凝膠的體內外降解進行了表征，結果顯示該凝膠在體外的降解時間為13天，小鼠和大鼠體內的降解時間與體外基本相同，并在整個降解周期內持續粘附于病灶部位；在家兔體內驗證了該微創凝膠經腹腔鏡注射于胃部和肝部的可行性。負載化療和免疫藥物組合奧沙利鉑和雷西莫特后，兩種藥物均能實現長時間的穩定持續緩釋，顯著延長的體內代謝時間，并展現出良好的安全性。

圖2. 微創凝膠的體內外降解、釋放、藥代及安全性表征。

在原位胃癌模型中評價了該微創凝膠的治療效果。結果顯示，負載奧沙利鉑和雷西莫特藥物的微創凝膠聯合aPD-1治療，展現了卓越的腫瘤抑制效果，治療結束時，胃部重量幾乎與正常小鼠一致。生存曲線表明，微創凝膠的治療顯著延長了小鼠的生存期，在60天的觀察期內，80%的小鼠實現了治愈。此外，對治療后腫瘤微環境的分析顯示，微創凝膠的治療顯著增加了腫瘤內活化的樹突狀細胞（DCs）、T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的浸潤，并提升了抗腫瘤細胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的表達。

圖3. 微創凝膠在原位胃癌模型上的治療效果以及治療后的免疫微環境分析。

為了進一步探究免疫微創凝膠的體內藥物作用機制，研究團隊對治療后的原位胃癌腫瘤進行了RNA-seq全測序分析。氣泡圖結果顯示，免疫微創凝膠治療引起了NF-κB、TNF、Toll樣受體等相關通路的變化；基因熱圖結果顯示，免疫微創凝膠治療顯著增加了T細胞活化、DC抗原加工與遞呈等相關基因在腫瘤部位的表達。

圖4. 原位胃癌不同治療組的RNA-seq測序分析。

在常見的腹腔內腫瘤中，肝癌在臨床上也經常通過腹腔鏡微創手術切除和治療。因此，研究團隊進一步評估了免疫微創凝膠在原位肝癌模型和肝轉移模型上的治療效果。治療后小鼠肝部重量、生存期以及肝部磁共振影像結果顯示，免疫微創凝膠在兩種肝癌模型上都能高效抑制腫瘤生長，并能顯著增加腫瘤中的T細胞浸潤與血液中活化的T細胞數量。

圖5. 原位肝癌及肝轉移模型不同治療組的治療結果。

上述研究結果以“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer ”為題在線發表于《Advanced Science》上。長春應化所助理研究員司星輝和首都醫科大學附屬宣武醫院主治醫師吉國鋒為論文的第一作者，宋萬通研究員為論文的通訊作者。該工作得到國家自然科學基金（82203885, 22222509, 22105199, 22375198, 51833010, 52103194），吉林省發改委（2023C043-4）等項目的資助。

原文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405935

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（責任編輯：xu）

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