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  日前，上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系高小玲研究員課題組在《Nature》子刊《Nature Communications》在線發表了題為“Lipoprotein-Biomimetic Nanostructure Enables Efficient Targeting Delivery of siRNA to Ras-Activated Glioblastoma Cells via Macropinocytosis”的論文。研究人員通過構建內核包載siRNA的重組高密度脂蛋白納米載體，將RNAi藥物安全遞送入腦，并借助Ras激活的腫瘤細胞依賴于巨胞飲“營養蛋白”維持生長和生存的特征，高效靶向Ras激活依賴型腦膠質母細胞瘤，實現精準靶向治療。

  Ras是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，Ras靶向藥物研發一直是醫藥界熱點。本研究將目光聚焦在Ras調控的新陳代謝的環節，Ras激活的腫瘤細胞依賴巨胞飲通路攝取胞外蛋白質維持生長和生存，與正常細胞呈現顯著差異。由此設想，脂蛋白仿生納米載體如同“營養蛋白”，讓Ras高表達的腦膠質母細胞瘤細胞將其當做胞外營養“飲用”。利用課題組前期成功構建新型跨越血腦屏障的重組高密度脂蛋白納米載體，進一步包裹載siRNA的磷酸鈣核心，酸敏感的磷酸鈣核心可在溶酶體中溶解并釋放siRNA，產生的鈣離子和磷酸根離子增加溶酶體的滲透壓引起溶酶體腫脹破裂，進一步將siRNA釋放到胞質中發揮作用。載轉錄激活因子5（ATF 5）siRNA的重組高密度脂蛋白納米藥物在腦膠質母細胞瘤細胞和病人來源腦膠質母細胞瘤干細胞模型中均顯示良好的ATF 5基因沉默效果，有效誘導腫瘤細胞及其干細胞的凋亡，顯著延長原位荷瘤小鼠的生存期。該納米載體克服了RNAi藥物易降解、體內循環時間短、靶細胞導向性差、難以通過細胞膜屏障并實現胞漿釋放等遞送難題，具有進一步開發應用前景，目前已申請國家發明專利。 

  上海交通大學醫學院基礎醫學院碩士研究生黃佳琳以及博士后江淦為論文共同第一作者，高小玲研究員和陳紅專教授共同完成指導工作。附屬仁濟醫院神經外科江基堯教授、邱永明教授等給予大力支持。課題受到國家重點基礎研究發展計劃、國家自然科學基金、上海市科委國際合作項目、上海市曙光計劃和上海市人才發展資金的資助。 

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/ncomms15144