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  植入式外周神經電極作為一種新興的治療策略，已應用于心血管疾病和難治性癲癇等慢性疾病的治療。與非侵入性治療手段相比，植入式外周神經電極能夠直接接觸目標神經束，實現對神經活動的精準感知和調節。然而，由于神經外膜在體液環境中較為光滑，如何保持電極與神經界面的穩定性，避免其受身體運動干擾而發生阻抗變化，成為一項重要的挑戰。

  傳統的機械鎖定和自粘附電極雖然能夠增強界面穩定性，但往往會導致不可逆的神經損傷或界面失效。機械組織樣電極的出現，通過消除機械失配，提高了生物相容性和運動適應性。然而，這類超軟電極的模量往往低于人類的感知閾值，導致外科醫生在手術操作過程中難以獲得有效的本體感覺反饋，從而增加了手術難度和神經損傷的風險。

  為了解決這一問題，研究者們嘗試在植入過程中賦予電極暫時的硬度，以便外科醫生能夠更好地控制操作力。常用的方法包括使用可伸縮工具或生物可吸收聚合物涂層，但這兩種方法都存在一定的局限性。可伸縮工具可能會增加植入損傷的風險，而生物可吸收聚合物的降解產物則可能改變組織微環境，引發代謝異常。

  近年來，材料科學的快速發展為新型電極基質的研發提供了新的思路。例如，利用水凝膠溶脹、蠶絲超收縮或形狀記憶聚合物等技術，可以使電極在體內條件下軟化，同時避免對局部生理環境造成干擾。然而，現有的水凝膠基質和絲基底物均存在一定的缺陷，不適用于長期植入。此外，盡管形狀記憶聚合物能夠在體溫下軟化，但其模量仍然遠高于神經組織，并且引入親水分子鏈的方法又會導致漏電流的產生。

  綜上所述，開發一種能夠在生理條件下軟化并獲得與神經組織相似模量的外周神經電極，仍然是該領域亟待解決的難題。南京醫科大學胡本慧團隊開發了一種外周神經電極，它同時滿足以下要求：在植入后體溫軟化和類神經束模量（在37°C時小于0.8 MPa）。電極可以輕松地纏繞在神經束上，并在體內進行長期刺激，且炎癥反應最小。運動狀態下可以保證穩定貼合和良好的神經刺激效果，在體實驗證明了其潛在的臨床應用價值，包括在大鼠身上進行的迷走神經刺激以抑制癲癇發作，以及在犬心肌梗死模型中緩解心臟重構。

文章亮點

• 將形狀記憶聚合物的結晶中央核心從三臂交聯劑轉移至星形分支單體，引入結晶缺陷。

• 電極在植入前可提供足夠的力學反饋，以防止手術操作對電極和組織的損傷。軟化溫度為37℃，故植入后模量降至0.64 MPa，長期植入中對神經幾乎無應力。

• 通過在金納米管上原位電沉積導電聚合物，構建了應變不敏感的導電網絡，實現了電極的低界面阻抗（1 kHz下，325.1±46.9 Ω）和高電荷存儲容量（111.2±5.8 mC/cm²）。

• 可實現長期、有效的神經調控，包括抑制癲癇、減少心臟重構、延緩心衰進程。

圖1 BIS-PNE 的設計。a. VNS 神經調節降低心率和抑制異常神經元放電的示意圖；b. 基于動態力學分析的原位軟化示意圖；c. 隨著單體與交聯劑比例的增加，軟化溫度和體溫下的儲能模量變化曲線；d. BIS-PNE 的示意圖。

圖2 BIS-PNE的設計與制備。a. PCL-二醇和PHMD構成的聚合物網絡示意圖；b. PCL-二醇和PHMD構成的聚合物軟化溫度和軟化后儲能模量示意圖；c. PCL-三醇和HDI構成的聚合物網絡示意圖；d. PCL-三醇和HDI構成的聚合物軟化溫度和軟化后儲能模量示意圖；e. 不同交聯劑（HDI）比例的動態力學分析曲線；f 隨著單體與交聯劑比例的增加，軟化溫度和軟化后儲能模量的變化曲線；g. 電極基底三個關鍵參數（軟化溫度、室溫儲能模量、體溫儲能模量）的雷達圖；h. 電極基底的應力-應變循環曲線；i. 電極基底在7 ℃下的應力松弛曲線；j. 體溫軟化電極基底的接觸角。

  常用的形狀記憶聚合物襯底由線性單體（聚己內酯-二醇，PCL-二醇）和三臂交聯劑（聚（己二乙烯二異氰酸酯），PHMD）聚合而成，不能同時滿足植入后的體溫軟化和神經樣模量的要求。這是因為交聯劑誘導的結晶度降低和交聯密度增強之間存在一種平衡，導致交聯劑與單體的最佳配比無法確定。為了解決這個難題，作者將PCL結晶的中心核從三臂交聯劑轉變為PCL-triol，這降低了中心核到結晶的距離，增加了中心核與臂的結合。因此，各臂間的結晶競爭增強，抑制了PCL鏈的規則折疊和堆積，導致聚合物的結晶度降低。此外，與多臂交聯劑PHMD相比，線性交聯劑HDI可交聯末端基團較少，有效地阻止了交聯密度的突然增加。在大約-45°C時，聚合物的玻璃化轉變導致儲存模量急劇下降。在0℃時，由于聚合物薄膜的結晶度增加，隨著交聯劑含量的降低，儲存模量增加。隨著溫度的升高，PCL晶體逐漸熔融，導致存儲模量降低。一旦晶體完全熔融，交聯劑含量與聚合物薄膜的儲存模量之間存在正相關關系，表明交聯劑含量主導了軟化后的模量。經過篩選交聯劑配比，由PCL-triol和HDI制備的襯底可以同時滿足體溫軟化和軟化后低模量（0.64 MPa）的要求。BIS-PNE在室溫下具有足夠的硬度，為外科醫生提供本體感覺反饋，提高手術成功率并減少手術損傷。

  BIS-PNE的接觸電極由金納米管表面電鍍導電聚合物PEDOT構建而成，具有應變不敏感的特性。PEDOT增加了電化學活性面積，有助于高保真記錄神經信號和低電流調節外周神經。BIS-PNE具有自支撐螺旋結構，可與神經束保持長期共形接觸，無需額外的固定裝置或粘附分子修飾。

圖3（原文圖 4）鉑、金納米管電極和BIS-PNE的體內記錄和刺激性能。a. BIS-PNE手術植入過程的照片和示意圖。比例尺，5 mm；b. 鉑電極電刺激時，鉑、金納米管電極和 BIS-PNE記錄的坐骨神經動作電位；c. 1 mA電刺激下不同電極記錄的誘發動作電位；d. 分別由 Pt、Au 納米管電極和 BIS-PNE 誘發的坐骨神經動作電位；e. 不同電極 1 mA 電刺激下 Pt 電極記錄的誘發動作電位；f. BIS-PNE 誘發的不同電流刺激下 BIS-PNE 記錄的動作電位；g. 五個誘發動作電位之間比較的放大圖；h. 不同電流刺激下誘發動作電位的幅度；i. 0.5-30 Hz 頻率范圍內 0.2 mA 刺激誘發的記錄動作電位；j, k. 運動干擾下，BIS-PNE（j）和剛性電極（k）記錄的坐骨神經動作電位。

  作者將 BIS-PNE、裸金納米管電極和鉑電極分別植入大鼠坐骨神經，進行了一系列神經調控實驗。結果表明，BIS-PNE能夠以高保真度記錄神經信號，并且在相同刺激電流下，BIS-PNE能夠比其他金屬電極更有效地進行電荷注入，引發更強的動作電位。值得注意的是，BIS-PNE在 0.1 mA 電流刺激下引發的動作電位幅度與鉑電極在1 mA刺激下的相當，這表明 BIS-PNE可以降低刺激電流，從而減少對神經的損傷。BIS-PNE在不同電流刺激下記錄的動作電位波形一致，峰值電位隨著刺激電流的增加而增加，并且BIS-PNE具有較寬的電刺激頻率范圍（0.5 Hz~30 Hz），適用于治療癲癇和心力衰竭等多種疾病。

  作者還測試了BIS-PNE在運動干擾下的穩定性。結果表明，BIS-PNE在運動干擾下仍能保持穩定的界面連接和神經信號記錄，而剛性電極記錄的信號則發生嚴重失真。這歸因于BIS-PNE的軟化特性使其能夠與神經組織緊密貼合，而剛性電極則會在運動過程中與神經組織之間產生縫隙。

圖4（原文圖5）BIS-PNE的在體神經調控效果。a. 包裹在迷走神經上的BIS-PNE的照片；b. Pt電極和BIS-PNE 在不同電壓下刺激時血壓的實時監測；c. Pt電極和BIS-PNE在不同電壓下刺激時心率的變化（n=3）；d. MI犬模型被分為假手術組和BIS-PNE組；e. 術后第3天和第15天之間EF、FS、左心室舒張末期直徑、左心室收縮末期直徑、LVEDV、LVESV、每搏輸出量和CO的變化（n=3）；f. 治療 15 天后假手術 (i) 和 BIS-PNE (ii) 組梗死區域 HE 染色結果；g. 肌肉探針記錄BIS-PNE、Pt電極和金納米管電極誘發的EMG信號；h. EMG信號的最大幅度和均方根；i. 注射毛果蕓香堿后0小時(i)、1小時（VNS）（ii）和2小時(iii)實驗組的EMG、ECG和VNP；j. 三個電信號的均方根（實驗組）。

  作者分別在高血壓犬模型和癲癇大鼠模型中驗證了BIS-PNE在外周神經調控中的應用效果。在高血壓犬模型中，將BIS-PNE植入迷走神經后，只需3V電壓即可實現漸進的負性肌力和舒張反應，而鉑電極則需要高達7V的電壓才能達到類似效果，這表明BIS-PNE具有更高的能量效率。此外，BIS-PNE還能有效改善心肌梗死（MI）犬模型的心臟功能，減輕心肌重構，并降低室性心動過速的發生率。

  在癲癇大鼠模型中，BIS-PNE在刺激坐骨神經時，能夠以較低的電流強度引發更強的肌電信號，這表明其在修復受損神經和緩解肌營養不良方面具有潛力。此外，通過對癲癇發作的大鼠進行VNS治療，BIS-PNE成功地抑制了癲癇發作的發展。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412361